线粒体SIRT3介导的SOD2去乙酰化在Intermedin1–53改善衰老相关心脏重构中的作用机制

推荐：北京大学医学部团队针对衰老相关心脏重构（AACR）中Ang II/压力超负荷加剧的心肌肥厚、纤维化及功能障碍，揭示了内源性肽IMD1–53通过激活SIRT3-SOD2通路减轻线粒体氧化应激的关键机制。该研究为老年心血管疾病提供了新靶点，发表于《Journal of Molecular and Cellular Cardiology》。

　　

随着人口老龄化加剧，衰老相关心脏重构（AACR）已成为心血管疾病高发的重要诱因。这种病理状态以心肌肥厚、纤维化和舒张功能障碍为特征，而血管紧张素II（Ang II）和压力超负荷会进一步恶化老年个体的心脏功能。更棘手的是，线粒体功能障碍导致的能量代谢紊乱和氧化应激被证实是AACR的核心机制——当线粒体去乙酰化酶SIRT3表达下降时，超氧化物歧化酶2（SOD2）的乙酰化水平升高，其抗氧化能力随之减弱，最终引发心肌细胞损伤。尽管已有研究提示内源性活性肽Intermedin（IMD）对心血管具有保护作用，但其具体分子机制尤其是对衰老心脏的影响仍属未知。

针对这一科学难题，北京大学医学中心的研究团队在《Journal of Molecular and Cellular Cardiology》发表重要成果。他们发现IMD的主要活性片段IMD_1–53能通过激活SIRT3-SOD2通路显著改善老年小鼠的AACR。研究采用18月龄老年小鼠模型，通过Ang II皮下输注（1000 ng/kg/min持续2周）或腹主动脉缩窄术（AAC）模拟压力超负荷，结合IMD_1–53干预（5 ng/kg/min），综合运用超声心动图、组织病理学、分子生物学等技术，首次阐明IMD_1–53-SIRT3-SOD2轴在AACR中的核心调控作用。

关键实验方法
研究采用18月龄C57BL/6小鼠建立Ang II输注和AAC手术模型，通过微型渗透泵持续给药；使用小干扰RNA（siRNA）敲低SIRT3验证靶点特异性；采用Western blot检测SIRT3、acSOD2等蛋白表达；MitoSOXTM Red荧光探针定量线粒体活性氧（ROS）；高效液相色谱测定ATP含量；超声心动图评估心功能参数。

IMD_1–53改善Ang II或压力超负荷诱导的AACR
老年小鼠在Ang II或AAC干预后表现出心肌肥厚（心脏重量/胫骨长度比增加41%）、纤维化（胶原容积分数升高2.3倍）和心功能下降（射血分数降低28%），同时伴随IMD_1–53表达下调而受体组分CRLR/RAMP上调。外源补充IMD_1–53可使上述指标逆转50%-70%，且显著降低血压（收缩压下降24 mmHg）。

SIRT3-SOD2通路的调控机制
在分子层面，IMD_1–53使线粒体SIRT3蛋白水平恢复至年轻态（增加1.8倍），促进SOD2去乙酰化（acSOD2降低62%），从而提升SOD2活性（升高2.1倍）和ATP产量（增加75%）。体外实验显示，SIRT3敲除会完全阻断IMD_1–53对Ang II诱导的氧化应激的保护作用。

受体与信号通路验证
研究进一步发现IMD_1–53通过其受体复合物CRLR/RAMP激活PI3K/Akt、cAMP/PKA和AMPK三条信号轴来上调SIRT3——使用抑制剂LY294002（PI3K）、H89（PKA）或Compound C（AMPK）处理心肌细胞后，IMD_1–53对SIRT3的诱导效应被抑制60%-80%。

这项研究不仅证实IMD_1–53是改善AACR的潜在治疗剂，更创新性地揭示了其通过多信号通路汇聚调控SIRT3-SOD2轴的作用模式。从转化医学角度看，针对老年人群特异性设计的IMD_1–53类似物或SIRT3激动剂，可能成为延缓心脏衰老的新策略。论文通讯作者齐永芬教授指出，该发现为理解能量代谢与心脏衰老的关联提供了理论框架，也为开发靶向线粒体氧化应激的精准干预手段奠定了实验基础。