基于多模态网络和mTOR信号通路的益母草碱抗血栓作用机制研究

本研究针对血栓治疗中抗凝药物出血风险高的问题，通过多学科交叉方法揭示了传统中药益母草碱（Leonurine）通过抑制mTOR信号通路发挥抗血栓作用的分子机制。研究人员构建了中药成分-疾病重定位模型，结合网络药理学、分子对接和动物实验，证实Leonurine通过调控PI3K/AKT/mTOR通路减少血小板聚集，促进内皮细胞增殖。该研究为天然药物在心血管疾病治疗中的应用提供了新思路。

　　

心血管疾病是全球死亡的主要原因，其中血栓形成是心肌梗死和静脉血栓栓塞等致命并发症的关键诱因。尽管现有抗凝药物能有效治疗血栓，但出血风险始终是临床面临的重大挑战。与此同时，传统中药在心血管疾病治疗中积累了丰富经验，但多成分、多靶点的特性使得其作用机制难以阐明。这促使研究人员将现代计算生物学与传统中药研究相结合，探索更安全有效的抗血栓策略。

澳门科技大学等机构的研究团队在《Chinese Medicine》发表论文，通过构建中药成分-疾病异质网络模型，预测益母草碱与血栓疾病的关联性，并综合运用网络药理学、分子动力学模拟和体内外实验验证其作用靶点。研究发现，益母草碱通过特异性抑制mTOR（哺乳动物雷帕霉素靶蛋白）信号通路，显著降低血栓细胞凋亡并促进内皮细胞修复，为天然抗血栓药物的开发提供了重要依据。

研究采用四大关键技术：1）基于ETCM和STRING数据库构建多模态异质网络，运用node2vec算法和随机森林模型预测药物-疾病关联；2）通过SwissTargetPrediction和GeneCards数据库筛选共同靶点，结合SAB算法评估相关性；3）采用分子对接（CDOCKER）和50ns分子动力学模拟（Gromacs软件）验证Leonurine与mTOR蛋白的结合稳定性；4）通过CCK-8实验、流式细胞术、Western Blotting和小鼠静脉结扎模型进行体内外验证。

模型性能验证
node2vec结合随机森林的预测模型在AUC（0.9618）和Recall（0.9618）指标上表现最优，成功预测出益母草碱与19种疾病的关联，其中26%为血栓相关疾病。

网络药理学分析
38个共同靶点中筛选出STAT3、AKT1、PARP1、mTOR和RELA等核心基因。SAB评分（-0.3518）证实Leonurine与血栓存在强生物学关联，通路富集显示PI3K/AKT/mTOR是关键调控通路。

分子对接与动力学
Leonurine与mTOR蛋白（PDB:2RSE）的FRB结构域形成稳定结合（结合能-43.9747），关键氢键涉及ASP1092和ILE957残基。50ns分子动力学模拟显示复合物RMSD<3?，证实结合稳定性。

细胞实验
160μM和640μM Leonurine使血栓模型细胞凋亡率从18.82%分别降至16.22%和12.57%（P<0.05），Western Blotting显示mTOR蛋白表达显著下调，呈现剂量依赖性。

动物实验
静脉血栓小鼠模型中，Leonurine治疗组血管组织mTOR表达显著低于模型组（P<0.01），免疫组化证实其通过抑制mTOR通路减轻血栓形成。

该研究首次系统阐明了益母草碱通过mTOR通路发挥抗血栓作用的分子机制，其作用方式与已上市药物依维莫司（Everolimus）相似但源自天然药物。这不仅为血栓治疗提供了新候选药物，更开创了"中药网络重定位+人工智能预测+实验验证"的研究范式。值得注意的是，研究揭示mTOR不仅是血小板活化的核心调节因子，还通过影响内皮细胞功能参与血管修复，这一双效机制为开发兼具抗栓和促血管再生功能的药物提供了理论支持。未来需进一步优化预测模型覆盖率，并探索Leonurine在其他mTOR相关疾病（如肿瘤和代谢性疾病）中的潜在应用价值。