综述：天然来源的生物活性化合物作为哮喘中氧化应激和炎症的调节剂

这篇综述系统探讨了天然生物活性化合物在哮喘治疗中的潜力，聚焦于其通过调控氧化应激（ROS）和炎症（NF-κB、Nrf2等通路）缓解气道高反应性（AHR）和气道重塑的作用机制。文章整合了多种植物提取物（如槲皮素、姜黄素、白藜芦醇）的临床前证据，提出其作为糖皮质激素（ICS）替代疗法的前景，尤其针对难治性哮喘（SSRA）和肥胖相关哮喘亚型。

　　

背景

哮喘是一种以可逆性气流受限为特征的慢性过敏性疾病，全球患者已超2.6亿。其发病机制涉及遗传易感性（25-80%家族史）、环境因素（PM_2.5暴露使发病率增加28%）及免疫失调（Th2型炎症主导）。临床表现为咳嗽、喘息和气道高反应性（AHR），常合并特应性皮炎和过敏性鼻炎。现有疗法（β₂激动剂、ICS）长期使用可能导致下丘脑-垂体-肾上腺轴功能障碍，10-15%患者出现激素抵抗。

病理生理学机制

哮喘的核心病理特征包括四大交互关联的环节：

1. 气流受限
肺功能检测显示FEV₁/FVC<0.75提示气流阻塞。肥胖患者风险增加1.9-2.3倍，瘦素促进气道炎症。儿童期下呼吸道感染是成年期固定气流受限的重要危险因素。

2. 气道高反应性
直接AHR由组胺直接刺激平滑肌受体引发，间接AHR则通过肥大细胞释放内源性介质（如白三烯）导致。上皮损伤后释放的胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）和IL-33是关键驱动因子。

3. 气道炎症
Th2细胞分泌IL-4/5/13促进嗜酸性粒细胞浸润和IgE产生。重症哮喘中，2型固有淋巴细胞（ILC2）和中性粒细胞显著增加，通过MMP-9参与气道重塑。

4. 黏液高分泌
杯状细胞增生受白三烯和蛋白酶调控，黏液浓缩阻碍纤毛清除，成为细菌培养基。

关键信号通路

氧化应激相关通路

• Nrf2通路：Keap1-Nrf2-HO-1轴激活可提升超氧化物歧化酶（SOD）活性。异黄酮Tectorigenin通过此通路减少IL-5和嗜酸粒细胞浸润。
• 线粒体通路：靶向抗氧化剂MitoQ通过抑制NLRP3炎症小体改善气道重构。
• AR通路：醛糖还原酶抑制剂Zopolrestat降低Th2细胞因子和IgE水平。

炎症相关通路

• JAK-STAT：吸入型JAK1抑制剂（AZD4604）抑制STAT6磷酸化，改善Th2炎症。
• GPCR：GPER激动剂G-1提升IL-10，而DP2拮抗剂Fevipiprant减少嗜酸粒细胞募集。

天然活性成分

• 姜黄素：下调Wnt/β-catenin通路，逆转上皮-间质转化（EMT）。纳米载体技术使其生物利用度提升3倍。
• 白藜芦醇：调节肠道菌群（阿克曼菌丰度增加），通过miR-34a/FoxP3增强Treg功能。
• ASHMI复方：首个获FDA批准的哮喘中药（灵芝+苦参+甘草），III期临床显示其降低β₂激动剂用量效果与泼尼松相当。

结论

天然化合物通过多靶点作用（如槲皮素同时调控SIRT1/Nrf2和TGF-β/Smad）展现协同优势。未来需解决标准化提取、纳米递送系统优化（如PLGA包载茶多酚）等问题，为个性化哮喘治疗提供新策略。