低剂量线粒体解偶联剂BAM15重塑肿瘤代谢组并激发强效CD8+ T细胞应答

本研究针对肿瘤代谢重编程与免疫逃逸的难题，通过低剂量线粒体解偶联剂BAM15重塑肿瘤代谢微环境，发现其可激活AMPK/AKT信号通路、促进TCA循环无效耗能，同时积累亚油酸（a-LA）等代谢物，显著增强CD8+ T细胞的肿瘤杀伤功能。研究人员创新性采用T细胞囊泡（TCV）靶向递送BAM15，实现肿瘤特异性代谢干预与免疫协同治疗，为肿瘤免疫代谢疗法提供新策略。

　　

肿瘤细胞通过灵活的代谢途径切换维持生长优势，但代谢干预常因缺乏靶向性而受限。线粒体解偶联剂虽能扰乱能量代谢，但高剂量易引发全身副作用，且对免疫微环境的影响不明。广东医学实验室动物中心等机构的研究团队在《Cell Death Discovery》发表研究，揭示低剂量BAM15通过独特机制重塑肿瘤代谢-免疫互作网络。

研究采用OCR检测、代谢组学、PET/CT多模态成像等技术，结合TCV纳米递送系统。通过4T1和B16荷瘤小鼠模型，分析代谢物变化与免疫细胞功能。

低剂量BAM15诱导无效能量耗竭
50 ng/mL BAM15使肿瘤细胞氧耗率提升30%（图1A-C），WST-8检测显示代谢活性增强但无增殖变化（图1D-F）。JC-1染色证实线粒体膜电位下降60%（图1H,I），伴随ATP减少40%（图1G）和AMPK/AKT通路激活（图1J,K），形成"代谢空转"效应。

代谢重塑增强T细胞应答
BAM15处理的肿瘤上清使T细胞耗竭标志物（LAG3、PD-1）表达降低2倍（图2B），CD8⁺ T细胞比例提升1.8倍（图2C,D）。Western blot显示颗粒酶B（Granzyme B）表达增加（图2E,F），证实代谢产物可逆转T细胞功能障碍。

体内氧化代谢激活
瘤内注射BAM15使肿瘤18F-FDG摄取增加25%（图3A-D），红外热成像显示局部温度上升1.5℃（图3E,F）。光声成像揭示血氧饱和度下降（图3G），伴随PDHa磷酸化增强（图3H,I），表明氧化代谢爆发。

分解代谢主导的重编程
代谢组学显示葡萄糖利用增加（图4D），而脂肪酸转运基因FABP5下调40%（图4I）。KEGG分析显示PPP通路上调（图4B），ROS水平升高3倍（图4K,L）。亚油酸（a-LA）积累（图4G）通过激活颗粒酶B（图5I,J）增强免疫杀伤。

TCV递送系统实现靶向治疗
PD-1阳性率达88.6%的TCV（图S4E）使BAM15肿瘤滞留时间延长9小时（图S4K）。TCV-BAM15治疗使肿瘤体积缩小45%（图6B,D），CD8⁺ T细胞浸润增加2倍（图6J），且无肝毒性（图S5C）。

该研究首次阐明低剂量BAM15通过"代谢-免疫"双效机制：一方面通过无效循环耗竭肿瘤能量，另一方面积累a-LA等免疫调节代谢物。Xiaoxiao Jiang等开发的TCV递送策略解决了全身给药难题，为代谢干预联合免疫治疗提供新范式。研究揭示线粒体代谢物（如C5DC）可作为新型免疫调节剂，为肿瘤治疗靶点发现开辟新方向。