突变型p53通过诱导SH3BGRL表达促进细胞吞噬作用及其在肿瘤耐药和锚定非依赖性生长中的作用

本研究揭示了突变型p53（mutant p53）通过转录激活SH3BGRL（Src homology 3 binding glutamate rich protein like）基因，驱动肿瘤细胞吞噬邻近细胞形成细胞套嵌结构（CIC），从而增强化疗耐药性和锚定非依赖性生长。研究人员利用CRISPR基因编辑、活细胞成像和转录组测序（NGS）等技术，证实SH3BGRL是突变型p53的关键效应分子，为靶向肿瘤微环境互作提供了新策略。

　　

研究背景与意义
p53是著名的抑癌基因，但在约50-60%的人类癌症中发生突变。突变型p53不仅丧失抑癌功能，还会获得促癌特性（Gain-of-function, GOF），包括促进转移、干细胞特性和化疗耐药。此前研究发现，突变型p53能诱导肿瘤细胞吞噬邻近细胞形成细胞套嵌结构（cell-in-cell, CIC），但具体机制尚不明确。CIC结构在肿瘤中具有双重作用：既可促进基因组不稳定性，又与不良预后相关。因此，解析突变型p53如何调控CIC形成，对理解肿瘤进展和开发新疗法至关重要。

研究方法
英国杜伦大学的研究团队通过CRISPR构建p53敲除（KO）细胞系，结合活细胞成像追踪高尔基体定向运动，证实突变型p53主动驱动吞噬行为。转录组测序（NGS）筛选出SH3BGRL作为突变型p53的靶基因，并通过siRNA敲降和过表达实验验证其功能。利用流式分选（FACS）纯化CIC群体，评估其对化疗药物依托泊苷（etoposide）的耐药性。此外，通过软琼脂克隆形成实验分析锚定非依赖性生长能力。

研究结果

突变型p53主导CIC结构的形成
共培养实验显示，突变型p53细胞更倾向于作为宿主细胞吞噬p53 KO细胞（图1D）。高尔基体定向分析表明，突变型p53细胞的运动方向指向被吞噬细胞（图2C），提示其主动吞噬行为。

SH3BGRL是突变型p53的关键效应分子
NGS和qPCR证实SH3BGRL在突变型p53细胞中高表达（图3C-E）。敲降SH3BGRL减少CIC形成（图4H），而过表达则增强吞噬能力（图4I）。

SH3BGRL与CIC结构独立促进化疗耐药
突变型p53细胞的依托泊苷耐药性依赖SH3BGRL表达（图5A-B）。FACS分选的CIC群体显示更高耐药性，但与SH3BGRL无关（图5D-F），提示两者通过不同通路发挥作用。

SH3BGRL驱动锚定非依赖性生长
软琼脂实验中，SH3BGRL过表达显著增加突变型p53和p53 KO细胞的克隆形成能力（图6B），而CIC结构对此影响较小（图6D）。

结论与讨论
该研究首次阐明突变型p53-SH3BGRL轴通过双重机制促进肿瘤恶性表型：一方面直接调控SH3BGRL介导的化疗耐药和锚定非依赖性生长；另一方面通过CIC结构增强生存优势。值得注意的是，SH3BGRL在癌症中的角色存在组织特异性，可能受p53突变类型影响。未来研究需探索SH3BGRL下游通路，并开发针对CIC形成的干预策略。论文发表于《Cell Death Discovery》，为理解肿瘤细胞竞争和微环境互作提供了新视角。