RP105通过HO-1/SLC7A11/GPX4轴调控氧化应激与铁死亡缓解脓毒症肾损伤的机制研究

本研究针对脓毒症相关急性肾损伤（SA-AKI）高病死率的临床难题，揭示了模式识别受体RP105通过调控HO-1/SLC7A11/GPX4信号轴抑制巨噬细胞M1极化、减轻氧化应激与铁死亡（ferroptosis）的新机制。研究人员通过构建RP105基因敲除小鼠模型，结合转录组测序和铁死亡抑制剂干预实验，证实RP105缺失会加剧脂质过氧化和线粒体损伤，而靶向该通路可显著改善肾功能。该研究为SA-AKI治疗提供了全新靶点，发表于《Cell Death Discovery》。

　　

脓毒症相关急性肾损伤（SA-AKI）是重症监护病房的"隐形杀手"，其发病机制犹如一场细胞内的"火灾"——失控的炎症反应、暴走的氧化应激与铁死亡（ferroptosis）共同摧毁着肾脏组织。铁死亡这种铁依赖性的细胞死亡方式，会像生锈的链条般引发连锁反应：铁离子通过芬顿反应催化脂质过氧化物堆积，而抗氧化系统GPX4的失灵又加速了这场灾难。更棘手的是，巨噬细胞在这场"火灾"中扮演着双重角色，既是"消防员"又是"纵火犯"，其极化状态直接决定了组织损伤的走向。

武汉大学的研究团队将目光投向了免疫调控分子RP105（Radioprotective 105）。这个与TLR4结构相似的蛋白，此前在辐射防护中崭露头角，但在SA-AKI中的角色仍是未解之谜。研究人员通过生物信息学分析发现，脓毒症患者和LPS刺激的免疫细胞中RP105表达显著降低，这提示它可能是破解SA-AKI恶性循环的关键钥匙。

为验证这一假说，研究团队构建了RP105基因敲除小鼠，采用经典的盲肠结扎穿孔（CLP）模型模拟人类脓毒症。通过血清生化检测、组织病理评分和免疫组化等系列方法，结合RNA-seq转录组测序和铁死亡特异性抑制剂Ferrostatin-1（Fer-1）干预实验，系统阐明了RP105的保护机制。

RP105在SA-AKI肾脏中下调伴随铁死亡水平改变
CLP模型小鼠表现出典型的肾功能障碍，血清肌酐（SCr）和尿素氮（BUN）水平飙升，肾小管出现空泡变性和管型形成。免疫细胞"大军"（F4/80⁺巨噬细胞和MPO⁺中性粒细胞）在肾脏中安营扎寨，促炎因子IL-6、IL-1β的mRNA水平显著升高。此时RP105蛋白表达却"急转直下"，这与临床脓毒症患者数据高度吻合。

RP105敲除加重SA-AKI肾损伤
RP105^-/-小鼠在CLP后遭遇"雪上加霜"：肾小管损伤评分翻倍，炎症细胞浸润更为猖獗。基因水平上，这些小鼠肾脏中NF-κB信号通路异常活跃，骨髓来源巨噬细胞（BMDMs）也表现出更强的促炎特征（iNOS^↑而ARG1不变），暗示RP105可能是巨噬细胞极化的"调控开关"。

RP105敲除促进巨噬细胞浸润与M1极化
流式细胞术揭开了令人震惊的真相：RP105缺失后，肾脏中CD86⁺ M1型巨噬细胞比例激增40%。体外实验证实，LPS刺激下RP105^-/-巨噬细胞更易"黑化"为促炎表型，这为理解肾损伤恶化提供了细胞层面的解释。

转录组分析揭示RP105调控的铁死亡通路
RNA-seq数据像一张分子地图，指引研究者发现RP105缺失主要影响氧化应激和金属离子代谢通路。Western blot显示敲除组肾脏中"抗铁死亡卫士"GPX4和xCT表达骤降，而"双刃剑"HO-1却异常升高。伴随而来的是抗氧化酶SOD、GSH的"弹尽粮绝"和脂质过氧化产物MDA的堆积，血清铁水平也突破安全阈值。

RP105保护线粒体并抑制铁死亡
JC-1染色显示RP105缺失使线粒体膜电位"短路"，电镜下可见线粒体嵴断裂、外膜崩解。在巨噬细胞中，RP105过表达能逆转LPS诱导的GPX4表达下降，而敲除则使HO-1表达"失控"。当研究者用Fer-1阻断铁死亡时，RP105缺失导致的细胞损伤被显著缓解，这为机制研究画上了关键句点。

Ferrostatin-1逆转RP105缺失诱导的铁死亡和肾损伤
动物实验最终验证了治疗潜力：Fer-1处理使RP105^-/-CLP小鼠的肾功能指标改善50%，肾小管损伤评分降低，GPX4蛋白表达"绝地反弹"。电镜观察显示Fer-1能修复线粒体结构，巨噬细胞浸润也明显减少。

这项研究首次勾勒出RP105在SA-AKI中的保护网络：它通过抑制TLR4/NF-κB信号减少HO-1过度表达，维持SLC7A11（xCT）/GPX4轴功能，从而阻断"氧化应激-铁死亡-炎症"的恶性循环。尤为重要的是，RP105能调控巨噬细胞"性情"，阻止其向M1型极化，这种免疫代谢调控机制为SA-AKI治疗提供了新思路。

尽管存在细胞特异性敲除模型缺乏等局限，但该研究将脓毒症、铁死亡和免疫调控三大前沿领域巧妙联结。未来针对RP105的激动剂开发或可成为SA-AKI的精准治疗策略，而HO-1/SLC7A11/GPX4轴的动态监测也可能为疾病预后提供新型生物标志物。这项发表于《Cell Death Discovery》的研究，为对抗脓毒症这把"双刃剑"提供了重要的理论武器。