天然小分子智能水凝胶通过抑制Hsp90/NF-κB信号轴实现持续解热作用的研究

本研究针对传统解热药物生物利用度低、给药间隔短的难题，创新性地开发了伪麻黄碱(PE)与甘草酸(GA)自组装的天然小分子"复合"水凝胶(PE-GA)。该水凝胶具有温度/pH双重响应特性，通过氢键和静电相互作用形成，显著延长了药物释放时间。实验证实PE-GA通过抑制Hsp90/NF-κB通路降低炎症因子(TNF-α、COX-2、PGE2)表达，在LPS诱导发热大鼠模型中展现出持续解热效果，为新型解热制剂开发提供了新思路。

　　

发热是机体对抗感染的自然反应，但持续高热会导致严重并发症。目前临床常用的解热药如伪麻黄碱(PE)存在生物利用度低、需频繁给药等问题。传统高分子复合水凝胶虽能改善药物释放，但存在生物安全性差、肠道渗透性低等缺陷。如何开发安全高效的天然小分子递送系统成为研究热点。

北京中医药大学与中国中医科学院基础理论研究所的研究团队创新性地利用传统中药麻黄-甘草药对中的活性成分，构建了伪麻黄碱-甘草酸(PE-GA)自组装水凝胶。该研究发表在《Journal of Nanobiotechnology》，揭示了这种天然小分子智能水凝胶通过独特的多重相互作用实现药物缓释，并靶向调控Hsp90/NF-κB信号通路发挥持续解热作用的分子机制。

研究采用动态光散射(DLS)、扫描电镜(SEM)、流变学测试等技术表征水凝胶性质；通过Q-TOF质谱、核磁共振(1H-NMR)和分子动力学模拟解析自组装机制；利用LPS诱导发热大鼠模型评价解热效果；结合RNA测序(RNA-seq)、Western blot和ELISA分析作用靶点。实验动物采用Sprague-Dawley大鼠和KM小鼠，所有操作均符合中国中医科学院动物伦理委员会规定。

水凝胶表征

PE-GA水凝胶展现温度/pH双重响应性：65°C时转变为溶胶态，25°C恢复凝胶态；在胃酸环境(pH1.2)保持稳定，在肠道中性环境(pH7.4)快速释放药物。流变学测试显示其储能模量(G')始终高于损耗模量(G")，具有优异机械性能。自修复实验证实其能在300%高应变破坏后完全恢复。

自组装机制

质谱分析确定PE与GA以1:1比例组装。X射线衍射(XRD)显示新结晶相形成。傅里叶变换红外光谱(FT-IR)证实氨基/羟基参与氢键形成。二维核磁(ROESY 2D 1H-NMR)揭示PE的-CH₃与GA的Glu-OH存在空间相关性。分子动力学模拟显示组装过程遵循"氢键驱动一维单元→静电/疏水作用形成三维网络"的规律。

缓释特性

体外细胞实验显示PE-GA组在72-84h的PE含量显著高于游离PE组(P<0.05)。大鼠药代实验表明PE-GA的AUC(3652.35±344.95 h·ng/mL)比游离PE提高1.3倍。荧光标记证实水凝胶通过聚集/组装诱导滞留(AIR)效应延长肠道停留时间达24h，显著增强黏膜粘附性。

解热效果

在LPS诱导发热模型中，PE-GA组体温变化(△T)在5-8h显著低于模型组(P<0.01)。病理检查显示其对心、肝等重要器官无损伤。RNA-seq分析发现PE-GA可逆转LPS引起的231个差异基因表达，显著富集在NF-κB和TNF信号通路。

作用机制

Western blot显示PE-GA使下丘脑HSP90蛋白表达降低47.8%。ELISA检测证实其能显著抑制NF-κB、COX-2、PGE₂等炎症介质(P<0.001)。免疫荧光显示iNOS表达明显下调。作用机制涉及阻断HSP90对IKK的激活，抑制NF-κB核转位，从而减少致热因子产生。

该研究开创性地构建了首个天然小分子复合水凝胶递药系统，解决了传统解热药"速释速效"的临床痛点。其创新性体现在：(1)首次发现PE-GA自组装行为，突破了小分子难以形成稳定水凝胶的认知；(2)阐明AIR效应增强肠道滞留的新机制；(3)揭示中药配伍"麻黄-甘草"药对抗发热的现代科学内涵。这种无需载体、生物相容性好的智能水凝胶为开发新型缓释制剂提供了范式，在抗炎解热领域具有重要转化价值。未来研究可进一步优化其靶向性，拓展在其它炎症性疾病中的应用。