综述：基于呼出气中挥发性有机化合物的癌症检测高级策略

这篇综述系统评价了呼出气挥发性有机化合物(VOCs)在癌症无创诊断中的应用进展，通过荟萃分析证实其诊断效能优异（AUC=0.94），比较了质谱(MS)与传感器技术的优劣，并提出了标准化研究框架。文章重点探讨了肺癌、胃癌等肿瘤的特异性VOC标志物（如戊烷、甲苯等），揭示了代谢重编程与VOC产生的关联机制，为癌症早期筛查提供了新思路。

　　

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呼出气中挥发性有机化合物(VOCs)分析已成为癌症诊断领域极具前景的无创手段，其优势在于快速、安全、经济且能实时监测。当前主要采用两种检测方法：基于质谱(MS)的高精度单组分定量技术，以及基于传感器识别疾病特异性VOC模式的方法。尽管潜力巨大，但准确性的不一致性凸显了对这些技术进行全面评估的必要性。

引言

全球每年新增癌症病例超2000万例，死亡人数达1000万。现有诊断方法存在侵入性、辐射暴露、操作依赖性强等局限，亟需开发非侵入性替代方案。呼出气VOCs通过反映癌细胞代谢异常产生的"代谢指纹"，为早期诊断提供可能。MS技术能精确鉴定单个化合物，而传感器则通过识别VOC特征模式实现疾病判别。

VOCs来源与癌症诊断标志物

癌症相关代谢改变会显著影响VOCs谱。缺氧、细胞过度增殖、炎症反应增强等病理过程导致VOCs谱系变化，通过体液释放。目前已发现呼出气中约3000种VOCs，浓度在pptv至ppbv范围。研究证实癌症患者呼出气VOCs与健康人群存在显著差异。

特定癌症类型已发现重复验证的标志物：胃癌中的2-甲基-1,3-丁二烯、丙酮；结直肠癌中的十四烷、乙苯；乳腺癌中的庚醛；肺癌中的丙醇、戊烷等。值得注意的是，苯甲醛、十一烷等化合物在六种以上癌症中均出现，提示可能存在跨癌种的共同代谢通路。

质谱分析技术

气相色谱-质谱联用(GC-MS)

作为VOCs分析的"金标准"，GC-MS单次检测可识别500余种化合物。其通过色谱柱分离后质谱鉴定，但设备昂贵且需专业操作。2021年针对272例肺癌患者的研究显示其AUC达0.93，灵敏度90%，特异性88%。

质子转移反应质谱(PTR-MS)

可实现ppbv-pptv级实时检测，2022年千例肺癌研究AUC为0.77。虽灵敏度高但设备成本超50万美元，目前主要限于科研。

二次电喷雾电离质谱(SESI-MS)

对极性化合物灵敏度达亚ppqv级，模块化设计便于与高分辨质谱联用。但气相定量仍具挑战性。

高压光子电离飞行时间质谱(HPPI-TOFMS)

2016年推出的新技术，在5047例乳腺癌多中心研究中表现突出，模型AUC达0.94，对导管原位癌检出率97%。

传感器检测技术

化学电阻传感器

采用金属氧化物半导体(MOS)或碳纳米管(CNTs)等纳米材料，成本低但选择性较差。其中氧化铟(In₂O₃)、氧化锡(SnO₂)等因高比表面积和热稳定性成为常用敏感材料。

电化学传感器

通过电流变化检测VOCs，生物相容性好但易受湿度干扰。"燃料电池"技术采用固体电解质改善响应速度。

压电传感器

包括石英晶体微天平(QCM)和表面声波(SAW)传感器。QCM通过共振频率变化检测质量改变，而SAW通过表面传播的声波变化识别分析物。

光学气体传感器

• 比色传感器：通过染料颜色变化实现多分子同时检测，但易受环境影响
• 表面增强拉曼散射(SERS)：利用表面等离子体共振增强信号，对低浓度气体检测具优势

电子鼻(E-nose)作为成熟便携设备，整合多类型传感器阵列，已开发十余种商用型号。虽然金属氧化物半导体传感器占主导，但其高功耗和工作温度限制性能，而QCM/SAW传感器因低功耗、实时检测优势展现潜力。

诊断效能分析

荟萃分析显示VOCs检测总体AUC达0.94，敏感性89%，特异性87%。比较发现MS与传感器技术无显著差异(AUC:0.91 vs 0.93,p=0.286)，且均相与异相传感器性能相当(p=0.245)。按癌种分析：

• 肺癌：GC-MS(AUC=0.91)显著优于PTR-MS(0.71,p=0.016)
• 乳腺癌：HPPI-TOFMS(AUC=0.94)优于GC-MS(p=0.018)
• 头颈癌：SIFT-MS与GC-MS效果相当

标准化研究框架

提出涵盖患者准备、采样操作、储存条件等要素的标准化流程：

1. 采样前需禁食4-10小时，避免吸烟、刷牙等干扰
2. 采用Tedlar?采样袋或热脱附管收集肺泡气
3. 样本需在-80°C保存，周转时间控制在6小时内
4. 预处理采用固相微萃取(SPME)或针阱吸附(NTD)技术
5. 诊断模型构建推荐PLS-DA特征选择结合随机森林(RF)算法

挑战与展望

当前主要限制在于：

1. 缺乏FDA/EMA认证，需万例以上验证研究
2. 环境干扰导致30%假阳性
3. 代谢波动造成25-40%浓度变化
   未来方向包括：

• 开展大规模多中心临床试验
• 建立国际标准化检测方案(IABR倡议)
• 开发成本低于200美元/次的检测设备
• 探索与液体活检的联合应用策略

随着Owlstone Medical等公司推进监管申报，预计3-5年内VOCs检测有望成为肺癌、结直肠癌等筛查的重要补充手段。这项技术突破将推动肿瘤诊断向无创、实时、普惠方向跨越式发展。