靶向Hv1通道的脑部递送纳米颗粒T7-LNP@YHV984通过调控小胶质细胞极化缓解缺血性脑卒中后神经炎症

本研究针对缺血性脑卒中(IS)后神经炎症调控难题，开发了T7肽修饰的脂质纳米颗粒(T7-LNP)负载Hv1通道抑制剂YHV984的靶向递送系统。该研究证实T7-LNP@YHV984可穿透血脑屏障(BBB)，特异性抑制小胶质细胞中Hv1/NOX2/NLRP3炎症通路，促进M2型极化，显著减轻脑梗死体积并改善神经功能恢复，为缺血性脑卒中治疗提供了新型纳米药物策略。

　　

脑卒中作为全球第二大死亡原因，其中缺血性脑卒中(IS)占比高达80%，现有溶栓和取栓治疗受限于狭窄时间窗和再灌注损伤风险。小胶质细胞中NADPH氧化酶(NOX)与电压门控质子通道Hv1协同产生的活性氧(ROS)是加剧神经炎症的关键机制。虽然新型Hv1抑制剂YHV984能缓解神经炎症，但其水溶性差和全身毒性限制了临床应用。

为解决这一难题，南方医科大学的研究团队开发了T7肽修饰的脑靶向脂质纳米颗粒(T7-LNP@YHV984)。该系统通过T7肽与转铁蛋白受体结合实现血脑屏障穿透，并利用Hv1在小胶质细胞的特异性表达实现精准递送。研究发表在《Journal of Nanobiotechnology》的成果表明，该纳米平台可显著改善缺血性脑卒中后的神经功能预后。

研究采用的主要技术包括：1)微流控法制备T7肽修饰的载药纳米颗粒；2)建立体外血脑屏障模型评估穿透效率；3)氧糖剥夺(OGD)模拟缺血损伤；4)小鼠短暂性大脑中动脉闭塞(tMCAO)模型验证治疗效果；5)激光散斑成像和TTC染色定量脑梗死体积。

研究结果
制备与表征
动态光散射显示T7-LNP@YHV984粒径为108 nm，透射电镜证实其球形形态。体外释放实验显示48小时内YHV984释放率达80%，药代动力学显示半衰期达11.97小时，显著优于游离药物。

体外抗炎效应
跨内皮电阻实验证实T7修饰使纳米颗粒穿透血脑屏障效率提升3倍。流式细胞术显示T7-LNP@YHV984使小胶质细胞M2型标记物CD206⁺比例从5.2%提升至71.5%，同时抑制促炎因子IL-1β分泌达60%。

脑靶向性验证
活体成像显示静脉注射8小时后，T7-LNP@YHV984在脑部蓄积量是普通纳米颗粒的2.3倍。免疫荧光证实其特异性富集于IBA1⁺小胶质细胞。

治疗功效评估
tMCAO模型显示T7-LNP@YHV984组脑梗死体积减少至15.2%，生存率提升至93.3%。Morris水迷宫实验证实其显著改善空间记忆功能，逃避潜伏期缩短40%。

作用机制解析
Western blot显示该纳米颗粒抑制Hv1/NOX2/NLRP3通路蛋白表达。TUNEL/NeuN共染色显示神经元凋亡率降低19.8%，证实其神经保护作用。

结论与意义
该研究创新性地将脑靶向递送与离子通道调控相结合，证实T7-LNP@YHV984通过三重机制发挥作用：1)T7肽介导的血脑屏障穿透；2)Hv1通道特异性抑制；3)小胶质细胞M2型极化诱导。相较于传统治疗，该策略将治疗时间窗从4.5小时延长至24小时，且避免全身给药副作用。

值得注意的是，虽然肝脏非特异性摄取仍是纳米递送的共性挑战，但研究团队通过T7肽的靶向修饰将脑部药物浓度提升至治疗阈值。未来结合鼻腔给药等技术，有望进一步突破递送效率瓶颈。这项研究为缺血性脑卒中的精准治疗提供了新范式，其靶向调控神经免疫互作的策略也可拓展至阿尔茨海默病等神经退行性疾病领域。