综述：肝细胞癌中肿瘤相关巨噬细胞的细胞可塑性与治疗耐药性的交互作用

这篇综述系统阐述了肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）在肝细胞癌（HCC）中的双重作用，重点解析了其M1/M2极化（CD68+/CD163+）、与微环境（TME）的互作机制（如CCL2/CCR2轴、CSF1/CSFR1通路），以及通过调控自噬、糖酵解和EMT促进HCC进展的分子机制，为靶向TAMs的联合治疗策略提供了理论依据。

　　

肝细胞癌中肿瘤相关巨噬细胞的细胞可塑性与治疗耐药性

摘要

肝细胞癌（HCC）占原发性肝癌的75%-85%，其进展与肿瘤微环境（TME）中肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的浸润密切相关。TAMs通过M2极化（CD206⁺/CD163⁺）促进免疫抑制、血管生成和转移，而M1极化（CD86⁺/HLA-DR⁺）则具有抗肿瘤作用。本综述深入探讨了TAMs在HCC中的起源、功能及靶向策略。

1. 引言

HCC是全球癌症相关死亡的第三大原因，5年生存率仅18%。慢性肝炎病毒（HBV/HCV）、酒精和代谢综合征是主要诱因。Kupffer细胞通过ID3和ERMAP介导的吞噬作用发挥抗肿瘤活性，但TAMs的M2极化会破坏这一平衡，导致治疗抵抗。

2. 肿瘤相关巨噬细胞的基础特性

TAMs主要来源于骨髓单核细胞，受CSF1、VEGFA和CCL2等趋化因子招募。M1型由LPS和IFN-γ诱导，分泌TNF-α、IL-6等促炎因子；M2型则通过IL-4/IL-13激活，高表达精氨酸酶-1（Arg-1），促进组织修复和免疫抑制。

3. 肝脏巨噬细胞的起源

肝脏驻留的Kupffer细胞源自卵黄囊，具有自我更新能力，而单核细胞来源的巨噬细胞则依赖Clec4F和Tim4标记区分。两者在HCC中共同参与炎症-纤维化-癌变循环。

4. TAMs在HCC进展中的作用

高浸润的M2型TAMs（CD163⁺）通过分泌MMP-9破坏纤维包膜，促进转移。单细胞测序发现SPP1⁺ TAMs与癌症干细胞（CK19⁺）在缺氧区共定位，提示其预后价值。

5. TAMs相关通路作为预后标志物

CTLA4和TNFRSF9过表达与免疫治疗耐药相关。多组学分析揭示SPP1-ANGPT2-NCL网络是HCC的关键调控轴。

6. TAMs极化的分子机制

环状RNA circ-0010882通过抑制M2极化（降低Arg-1）抑制HCC侵袭。相反，LINC00662激活Wnt/β-catenin通路促进M2极化。SPON2-α4β1整合素则通过Hippo-YAP轴增强M1浸润。

7. 肝星状细胞与TAMs的互作

活化的肝星状细胞（aHSCs）分泌CX3CL1，招募CX3CR1⁺巨噬细胞，后者通过视黄醇代谢上调精氨酸酶-1，抑制CD8⁺ T细胞功能。

8. EMT与TAMs的关联

M2型TAMs分泌IL-8激活JAK2/STAT3/Snail通路，诱导上皮间质转化（EMT）。Oxoaporphine Pr(III)复合物通过抑制AMPK/NF-κB逆转这一过程。

9. 自噬调控TAMs功能

自噬缺陷的巨噬细胞通过NLRP3炎症小体释放IL-1β，促进CCL20/CCR6介导的EMT。槲皮素可通过诱导自噬增强M1极化。

10. 代谢重编程的影响

M2型TAMs通过Wnt2b/β-catenin/c-Myc轴激活糖酵解，而脂质代谢异常（如CD36/FABP1过表达）促进免疫抑制。

11. TAMs对免疫治疗的干扰

PD-L1⁺ TAMs通过ALKBH5-MAP3K8-IL-8轴招募抑制性免疫细胞。靶向CSF1/ZFP64可恢复抗PD-1疗效。

12. 血管生成调控

缺氧诱导的HIF-1α促使TAMs分泌VEGF，而MMP-9/uPA介导基质降解，共同促进血管新生。

13. 外泌体的双向调控

TAMs分泌lncMMPA外泌体下调miR-548s，激活ALDH1A3驱动的糖酵解；而肿瘤来源的外泌体携带PD-L1，抑制CD8⁺ T细胞。

14. 靶向TAMs的治疗策略

CCR2拮抗剂（如PF-04136309）联合索拉非尼可减少TAMs浸润。纳米颗粒（如pH敏感型PLGA）递送瑞喹莫德可促进M1极化。

15. 纳米技术的应用

载有多柔比星和氯膦酸盐的脂质体选择性清除TAMs，而CAR-M细胞通过FcγR信号增强肿瘤吞噬。

16. 结论与展望

靶向TAMs极化（如阻断CSF1R）或联合免疫检查点抑制剂是未来方向，但需解决单细胞异质性和递送效率等挑战。