水杨酸酯类防腐剂抑制人/大鼠17β-羟类固醇脱氢酶1的3D定量构效关系与分子对接分析

本研究针对水杨酸酯类防腐剂可能干扰雌激素合成的科学问题，通过系统评估13种结构多样的水杨酸酯对人/大鼠17β-HSD1的抑制作用。发现薄荷基水杨酸酯抑制活性最强（人IC50：5.23 μM），揭示碳链长度、疏水性等关键结构特征，结合3D-QSAR和分子 docking 阐明其非竞争性抑制机制，为内分泌干扰物风险评估提供新依据。

　　

在食品、化妆品中广泛使用的水杨酸酯类防腐剂，近年来因其潜在的雌激素干扰效应引发关注。这类化合物通过酯化反应合成，从简单的甲基水杨酸酯到复杂的薄荷基衍生物，被添加于数千种消费品中。特别值得注意的是，它们可能通过干扰17β-羟类固醇脱氢酶1（17β-HSD1）——这个负责将雌酮（E1）转化为高活性雌二醇（E2）的关键酶，来破坏人体激素平衡。然而，不同结构水杨酸酯的抑制效力差异及其分子机制始终是未解之谜。

温州医科大学的研究团队在《The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology》发表的研究，首次系统比较了13种水杨酸酯对人胎盘和大鼠卵巢来源17β-HSD1的抑制作用。研究采用酶动力学实验测定IC₅₀值，通过3D定量构效关系（3D-QSAR）建模分析结构特征，结合分子对接模拟揭示结合位点，并运用Lineweaver-Burk双倒数作图确定抑制类型。

Salicylate inhibits human and rat 17β-HSD1 depending on its structure
实验发现薄荷基水杨酸酯对人17β-HSD1抑制活性最强（IC₅₀：5.23 μM），是大鼠酶活性的2.8倍。构效分析显示抑制效力与分子量、体积呈负相关，碳链长度和LogP（疏水常数）是关键决定因素。

Discussion
分子对接揭示薄荷基水杨酸酯通过氢键（Ser12/Thr190等）和范德华力占据NADPH结合口袋邻近区域。3D-QSAR模型证实疏水相互作用和空间位阻是抑制差异的主因，支链结构可增强结合亲和力。

Conclusion
该研究不仅阐明水杨酸酯通过非竞争性抑制干扰雌激素合成的分子机制，更建立碳链长度-抑制活性的定量关系。薄荷基水杨酸酯的发现为开发靶向17β-HSD1的内分泌干扰物抑制剂提供先导化合物，其研究成果对消费品安全评估具有重要指导价值。值得注意的是，大鼠模型与人源酶的活性差异提示物种特异性需在毒理学研究中重点考量。