综述：TCR-T细胞免疫疗法治疗肝细胞癌的进展、挑战与前景

这篇综述系统阐述了T细胞受体（TCR）工程化T细胞（TCR-T）疗法在肝细胞癌（HCC）中的研究进展。文章从HCC流行病学现状切入，剖析当前一线治疗（如手术切除、肝移植、免疫检查点抑制剂ICIs）的局限性，重点探讨TCR-T疗法靶向病毒抗原（HBV/HCV）、肿瘤相关抗原（如AFP、GPC-3）和肿瘤特异性抗原（如KRAS突变体）的临床前及临床试验数据（NCT03132792等）。作者强调HLA限制性、抗原筛选困境和T细胞归巢能力等挑战，同时提出多模态联合治疗（如PD-1抑制剂、砷剂）的优化方向，为突破HCC治疗瓶颈提供新思路。

　　

TCR-T细胞免疫疗法治疗肝细胞癌：从机制到临床

肝细胞癌的治疗困境
肝细胞癌（HCC）是全球第六大高发恶性肿瘤，死亡率高居第三，其中亚洲病例占比超70%。乙肝病毒（HBV）感染是中国HCC的主要诱因，使发病风险提升15-20倍。尽管疫苗接种降低了发病率，但早期诊断率不足25%，70%患者确诊时已进展至晚期。现有治疗手段如手术切除、肝移植、射频消融（RFA）和索拉非尼等酪氨酸激酶抑制剂，面临高复发率（76-87%）、器官短缺和免疫治疗耐药等挑战，亟需突破性疗法。

过继性细胞治疗的崛起
与传统免疫检查点抑制剂（ICIs）相比，过继性细胞治疗（ACTs）通过体外扩增和基因改造T细胞实现精准杀伤。目前三大ACTs形式中：

• 肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）存在扩增难度大和功能耗竭问题；
• 嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）仅靶向30%的膜蛋白，且易受可溶性抗原干扰；
• TCR-T细胞凭借其天然受体结构，可识别细胞内88%的蛋白抗原，包括病毒蛋白、癌睾抗原（如NY-ESO-1）和突变新抗原（如KRAS^G12D），在实体瘤中展现独特优势。

靶向抗原的三重策略

1. 病毒抗原：HBV相关HCC中，靶向HBsAg_183-191的TCR-T通过mRNA电转技术实现瞬时表达，避免自身免疫损伤（NCT02719782）。临床研究显示，HBeAg特异性TCR-T使6例移植后复发患者肺转移灶缩小，且恢复CD8⁺ T细胞抗病毒能力。
2. 肿瘤相关抗原：甲胎蛋白（AFP）158-166表位特异性TCR-T在小鼠模型中显示强效抑瘤作用，但临床试验（NCT03132792）因脱靶毒性中止，提示亲和力优化的重要性。磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3（GPC3）靶向TCR-T则通过识别HLA-A*24:02限制性表位，实现肝癌细胞特异性清除。
3. 肿瘤特异性抗原：KRAS^G12D突变体特异性TCR经晶体结构验证，其结合亲和力提升百万倍，在异种移植模型中显著缩小肿瘤体积。

临床转化四大挑战

1. HLA限制性：主流TCR-T依赖HLA-A02:01，与东亚高发区常见HLA-A11:01/A*24:02不匹配；
2. 抗原逃逸：AFP低表达导致免疫逃逸，联合砷剂（ATO）可诱导铁死亡增强抗原释放；
3. T细胞分化：黏膜相关恒定T细胞（MAIT）改造后保留肝脏归巢能力，优于传统CD8⁺ T细胞；
4. 联合治疗瓶颈：PD-1抑制剂与NY-ESO-1 TCR-T联用虽延长生存，但面临3级细胞因子释放综合征（CRS）风险（NCT05417932）。

未来方向
突破HLA限制需建立区域性抗原库，而新抗原疫苗（如mRNA-4157）与TCR-T序贯治疗可能克服肿瘤异质性。此外，针对移植后患者设计的他克莫司（TAC）耐药型TCR-T，为预防复发提供新选择。尽管工艺复杂和成本高昂仍是产业化障碍，TCR-T疗法在HCC治疗领域已展现出不可替代的潜力。