S-亚硝基化修饰的NEDD4通过上调NOD1诱导细胞焦亡加剧痛风性关节炎的分子机制

痛风性关节炎(GA)缺乏有效治疗手段，细胞焦亡(pyroptosis)可加速其进展。研究人员发现S-亚硝基化修饰的NEDD4通过抑制NOD1泛素化降解，上调NOD1表达进而激活NLRP3炎症小体，促进c-Caspase-1/GSDMD-N通路介导的IL-1β/IL-18释放，首次揭示NEDD4 C365位点S-亚硝基化修饰通过NOD1调控焦亡的新机制，为GA靶向治疗提供新策略。

　　

痛风性关节炎(GA)作为常见炎症性疾病，其治疗手段仍面临重大挑战。最新研究发现，当E3泛素连接酶NEDD4在第365位半胱氨酸(C₃₆₅)发生S-亚硝基化修饰后，其功能发生显著改变——不仅自身表达下调，更通过减少NOD1的泛素化降解，意外地稳定了NOD1蛋白水平。

这种异常调控在体内外实验中均展现出显著病理效应：升高的NOD1激活NLRP3炎症小体，促使ASC募集并激活caspase-1(c-Caspase-1)，切割GSDMD产生具有膜穿孔功能的GSDMD-N末端片段，最终触发典型的细胞焦亡(pyroptosis)过程。伴随黄嘌呤氧化酶(XOD)活性升高，大量炎症因子IL-1β和IL-18释放，导致关节组织出现严重炎症损伤。

研究特别揭示了诱导型一氧化氮合酶(iNOS)的关键作用——通过介导NEDD4的S-亚硝基化修饰，间接调控NOD1-NLRP3信号轴。该发现不仅首次阐明NEDD4/NOD1在GA中的表达模式，更创新性地提出蛋白质翻译后修饰调控泛素化降解的新机制，为开发靶向S-亚硝基化-NEDD4-NOD1信号通路的first-in-class疗法奠定理论基础。