累积尿酸暴露与代谢功能障碍相关脂肪肝病的剂量-反应关系：一项6.24年纵向队列研究

为解决长期尿酸(UA)波动对代谢功能障碍相关脂肪肝病(MAFLD)的影响问题，开滦总医院团队通过21,333人6.24年随访研究，首次证实累积尿酸(cum UA)与MAFLD风险呈非线性剂量反应关系(Q4组HR=1.237)，特别在男性、腹型肥胖和吸烟人群中风险更高，为MAFLD早期预防提供了新靶点。

　　

随着全球代谢性疾病负担加剧，代谢功能障碍相关脂肪肝病(MAFLD)已取代病毒性肝炎成为肝病相关发病和死亡的首要原因。最新流行病学数据显示，MAFLD患病率从2005年的25.5%飙升至2016年的37.8%，且仍呈持续上升趋势。这种以肝细胞脂肪异常沉积为特征的疾病谱系，可从单纯性脂肪肝进展为非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝硬化甚至肝癌。尽管肝活检仍是诊断金标准，但其侵入性限制了大规模应用，亟需寻找更便捷的血清学标志物。

尿酸(UA)作为嘌呤代谢终产物，既往横断面研究提示其与MAFLD存在关联，但单次UA测量易受年龄、饮食等混杂因素干扰。更关键的是，长期UA波动对MAFLD发展的影响机制尚未阐明。开滦总医院联合华北理工大学附属医院的研究团队在《BMC Gastroenterology》发表的前瞻性队列研究，创新性采用累积暴露模型，对21,333名完成连续三次体检(2006-2010年)的煤业职工进行长达6.24±2.59年随访，系统揭示了cum UA与MAFLD的剂量-反应关系。

研究团队采用标准化体检问卷收集人口学特征，通过连续三次血清UA检测构建cum UA指标（计算公式：(UA₁+UA₂)/2×时间_1-2 + (UA₂+UA₃)/2×时间_2-3）。MAFLD诊断依据超声证据合并代谢异常标准。采用Kaplan-Meier曲线、多变量Cox回归和限制性立方样条(RCS)分析数据，并针对性别、腹型肥胖和吸烟状态进行分层分析。

主要研究结果

1. 基线特征：随着cum UA四分位数升高，参与者平均年龄、血压、腰围、炎症标志物hsCRP及男性比例均显著增加（均P<0.0001），呈现典型代谢异常表型。

2. 剂量反应关系：经多因素调整后，cum UA最高四分位组(Q4)发生MAFLD的风险较Q1组增加23.7%（HR=1.237，95%CI 1.154-1.326）。RCS分析显示两者存在显著非线性关联（非线性P<0.05）。

3. 人群差异：风险梯度在男性(HR=1.315)、非腹型肥胖(HR=1.348)和吸烟人群(HR=1.385)中更为显著，而女性未达统计学差异。

4. 机制提示：研究者推测UA可能通过激活NLRP3炎症小体和ROS/JNK/AP-1信号通路促进肝脂肪合成，而运动人群的异常风险升高或与运动后尿酸排泄减少相关。

结论与意义
该研究首次证实cum UA是MAFLD的独立危险因素，其创新价值体现在三方面：

1. 方法学突破：采用cum UA指标克服单次测量的随机误差，更准确反映长期生物效应；
2. 临床预警：为高危人群（特别是男性矿工、吸烟者）提供可干预的血清学标志物；
3. 机制探索：为UA通过氧化应激-胰岛素抵抗轴促进肝脂肪沉积的假说提供流行病学证据。

研究同时揭示特殊现象：规律运动者MAFLD风险随cum UA升高而增加，这一与传统认知相悖的发现提示，在高UA暴露人群中需重新评估运动干预策略。注册于中国临床试验注册中心（ChiCTR-TNC-11001489）的该队列，未来可通过组学技术进一步阐明UA-运动交互作用的分子机制。