β-丙氨酸代谢通路中DPYD基因rs2811182多态性通过调控POU1F1结合影响结直肠癌预后的遗传机制

本研究针对结直肠癌(CRC)患者预后差异的代谢调控机制，通过多组学方法揭示了β-丙氨酸代谢通路关键基因DPYD的SNP rs2811182 A>G多态性通过增强转录因子POU1F1结合力上调基因表达，进而抑制肿瘤细胞恶性表型的重要机制。研究团队采用南京结直肠癌队列(NJCRC)287例样本，结合TCGA数据库验证，发现携带G等位基因患者OS(HR=0.63)和PFS(HR=0.68)显著改善，为CRC个体化治疗提供了新靶点。

　　

在全球癌症负担日益加重的背景下，结直肠癌(CRC)作为中国发病率第三的恶性肿瘤，其死亡率居高不下的现状引发学界关注。尽管临床治疗方案日趋标准化，患者生存期仍存在显著个体差异，这提示遗传因素在疾病进展中扮演关键角色。近年来，代谢异常与肿瘤的关联研究成为热点，其中β-丙氨酸这种非蛋白源性氨基酸被发现在乳腺癌等多种肿瘤中具有调节细胞代谢、抑制侵袭转移的独特作用。然而，β-丙氨酸代谢通路在CRC中的遗传调控机制仍是未解之谜。

南京医科大学的研究团队在《BMC Gastroenterology》发表的重要成果，首次系统阐释了β-丙氨酸代谢通路基因变异影响CRC预后的分子机制。研究通过整合南京结直肠癌队列(NJCRC)287例患者的临床数据和基因组信息，结合TCGA等公共数据库验证，发现DPYD基因rs2811182位点的G等位基因可显著改善患者生存预后(OS HR=0.63，PFS HR=0.68)。机制研究表明，该变异通过增强转录因子POU1F1的结合能力，上调DPYD表达从而抑制肿瘤细胞增殖、迁移和侵袭能力，为CRC的精准治疗提供了新靶点。

研究主要采用四大关键技术：1)基于NJCRC队列的生存分析(Cox回归模型)；2)TCGA/GEO数据库的差异表达和eQTL分析；3)双荧光素酶报告系统验证转录调控机制；4)CCK-8/Transwell等细胞功能实验。

主要研究结果

1. β-丙氨酸代谢通路SNP筛选
   通过KEGG数据库筛选31个通路基因，经MAF≥5%等质控后保留27个SNP。rs2811182在DPYD基因内含子区显示出最强预后关联(P_OS=7.12×10^-3)。

2. rs2811182的临床意义
   分层分析显示G等位基因对60岁以上(HR=0.56)、吸烟者(HR=0.48)和Dukes C/D期患者(HR=0.67)保护效应更显著。

3. 分子机制解析
   

   
   
   双荧光素酶实验证实G等位基因使DPYD启动子活性提升1.8倍。RNA干扰证明POU1F1是介导该效应的关键转录因子。

4. DPYD的抑癌功能
   

   
   
   过表达DPYD使CRC细胞迁移能力降低62%，侵袭能力下降55%(P<0.01)。

结论与展望
该研究首次建立了β-丙氨酸代谢通路遗传变异-DPYD表达调控-CRC预后的完整证据链，揭示了POU1F1/DPYD轴在肿瘤代谢重编程中的核心作用。值得注意的是，DPYD作为5-FU代谢关键酶，其基因多态性可能通过双重机制(药物代谢调控和直接抑癌作用)影响疗效，这为开发联合治疗方案提供了理论依据。未来需在更大规模队列中验证rs2811182的临床预测价值，并探索其与现有化疗方案的协同效应。