[177Lu]Lu-PSMA-617显著改善转移性去势抵抗性前列腺癌患者生活质量与骨骼事件：PSMAfore III期临床试验突破性成果

针对PSMA阳性转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)患者ARPI（雄激素受体通路抑制剂）治疗后进展的临床困境，PSMAfore III期研究首次证实[177Lu]Lu-PSMA-617较ARPI更换方案可显著延迟HRQOL（健康相关生活质量）恶化（FACT-P评分中位时间7.46 vs 4.27个月）和骨骼事件（未达到vs 17.97个月），为taxane未治疗患者提供更优治疗选择。

　　

前列腺癌是全球男性第二大常见恶性肿瘤，其中转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)的治疗尤为棘手。尽管雄激素受体通路抑制剂(ARPI)如阿比特龙、恩扎卢胺等已成为标准治疗，但多数患者最终会产生耐药。更严峻的是，90%的mCRPC患者会发生骨转移，导致剧烈疼痛、病理性骨折等症状性骨骼事件(SSE)，严重影响生存质量。传统化疗药物多西他赛虽有效，但毒性较大，且部分患者因身体状况无法耐受。这一临床困境催生了靶向前列腺特异性膜抗原(PSMA)的放射性配体治疗(RLT)新策略——通过精准递送放射性核素镥-177(¹⁷⁷Lu)至肿瘤细胞，实现"内照射"治疗。

在此背景下，跨国团队开展的PSMAfore III期临床试验取得重大突破。这项发表于《The Lancet Oncology》的研究首次证实：对于既往接受过一种ARPI治疗进展且未接受过紫杉类化疗的PSMA阳性mCRPC患者，[¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617（商品名vipivotide tetraxetan）较ARPI更换方案不仅能显著延长影像学无进展生存期（主要终点），更重要的是能显著延缓患者报告结局的恶化，并有效预防骨骼并发症。

关键技术方法
研究在14国74个中心纳入468例患者，随机分为[¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617组（每6周静脉给药，共6周期）或ARPI更换组（阿比特龙/恩扎卢胺）。通过⁶⁸Ga-PSMA-11 PET-CT筛选PSMA阳性病灶患者，采用FACT-P、EQ-5D-5L和BPI-SF量表评估健康相关生活质量(HRQOL)和疼痛，独立委员会盲法评估SSE事件。

研究结果

生活质量与疼痛控制
中位随访24个月的数据显示，[¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617在所有评估维度均显著优于ARPI更换：

• FACT-P总分恶化中位时间延长75%（7.46 vs 4.27个月，HR=0.61）
• EQ-5D-5L效用值恶化延迟62%（6.28 vs 3.88个月，HR=0.67）
• BPI-SF疼痛强度恶化推迟38%（5.03 vs 3.65个月，HR=0.72）

骨骼事件预防
更令人振奋的是，实验组中位时间未达到（即超过半数患者未发生SSE），而对照组为17.97个月（HR=0.41），意味着放射性配体治疗可降低59%的SSE风险。具体而言，实验组需要放疗缓解骨痛或发生病理性骨折的患者比例显著减少。

安全性特征
两组3级以上治疗相关不良事件发生率相当（贫血6% vs 7%），但[¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617组严重不良事件更少，且无治疗相关死亡（对照组1例脑血管意外）。

结论与展望
该研究首次系统证实[¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617在延缓mCRPC患者生活质量恶化方面的临床优势，其"三重保护"机制——通过PSMA靶向递送辐射同时杀伤肿瘤细胞和微环境，可能是优于ARPI的生物学基础。尽管最终总生存期数据尚待成熟，但研究者特别指出：高达84%的对照组患者交叉至实验组可能掩盖生存差异，这将在最终分析中采用统计方法校正。

这项研究为mCRPC治疗范式转变提供了强有力证据：对于PSMA阳性且ARPI治疗失败的患者，跳过传统ARPI序贯治疗直接采用放射性配体治疗，可能成为新的标准选择。未来需要进一步探索生物标志物优化患者选择，并开发联合策略克服耐药。Novartis资助的这项研究不仅改写了临床实践，更开创了核医学精准治疗实体瘤的新纪元。