Retatrutide对2型糖尿病患者体成分的影响：一项揭示三重受体激动剂减重优势的随机对照试验

本研究针对2型糖尿病合并肥胖患者体成分改善的临床需求，通过一项双盲、随机对照试验，评估了GIP/GLP-1/GCG三重受体激动剂retatrutide的疗效。结果显示，retatrutide 8mg组36周后脂肪质量降低达26.1%（DXA检测），显著优于安慰剂和dulaglutide，且瘦质量流失比例与传统减重疗法相当。该研究为新型多靶点降糖减重药物的体成分优化作用提供了循证依据。

　　

随着全球肥胖率持续攀升，2型糖尿病(T2DM)患者的体重管理已成为临床难题。尽管胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂等药物能有效减重，但如何优化体成分比例——即减少脂肪质量(FM)同时保留瘦质量(LM)——仍是未满足的医疗需求。尤其值得注意的是，肌肉组织作为葡萄糖代谢的重要场所，其流失可能抵消减重带来的代谢获益。美国礼来公司研发的retatrutide因其独特的葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)/GLP-1/胰高血糖素(GCG)三重受体激动机制，在前期研究中展现出显著的降糖减重效果，但对其体成分调节特性的系统评估尚属空白。

为解答这一科学问题，研究者开展了一项嵌入于II期临床试验的体分子研究。该研究采用多中心、双盲、随机对照设计，在美国42家医疗机构招募281例T2DM患者，通过双重X线吸收法(DXA)精确量化体成分变化。研究创新性地设置了从0.5mg至12mg的梯度剂量组，并引入活性对照药dulaglutide 1.5mg，以全面评估剂量-效应关系。主要终点设定为36周时总脂肪质量的百分比变化，这一指标直接呼应FDA关于减重药物应优先减少脂肪的指导原则。

关键技术方法包括：1)采用分层随机化确保基线平衡；2)通过DXA扫描客观量化体成分；3)使用混合模型重复测量(MMRM)分析处理缺失数据；4)建立严格的质量控制体系保证DXA数据准确性。研究队列来自美国多族裔人群，涵盖BMI 25-50 kg/m²的广泛肥胖谱系。

【研究结果】
背景：研究证实retatrutide具有剂量依赖性的体成分改善作用。与安慰剂组4.5%的FM降幅相比，retatrutide 8mg组达到26.1%的FM降低(最小二乘均值差-21.6%，p<0.0001)，显著优于dulaglutide组的2.6%。

方法：DXA扫描显示，retatrutide 12mg组内脏脂肪减少0.6kg，同时躯干-腿部脂肪比显著改善。值得注意的是，各组瘦质量流失比例维持在20-40%范围内，与历史减肥干预数据相当。

发现：安全性方面，胃肠道不良事件发生率与同类药物相似，严重不良事件发生率≤9%，无死亡病例。亚组分析提示不同性别、种族患者获益一致。

讨论：该研究首次证实GCG受体激活未导致异常瘦质量流失，打破了学界对胰高血糖素通路可能引起肌肉分解的传统担忧。retatrutide展现的"选择性减脂"特性，可能与其通过GIP受体促进蛋白质合成的代偿机制有关。

结论：这项发表在《The Lancet Diabetes》的研究具有重要临床价值：1)为T2DM患者体成分管理提供新选择；2)确立三重受体激动剂的体成分改善优势；3)为后续III期试验设计提供剂量参考。尤其值得注意的是，8mg剂量组显示出最佳风险-获益比，这为个体化治疗策略制定提供了循证依据。未来研究需延长观察时间，并探索retatrutide对肌肉功能及代谢健康的具体影响。