精神分裂症谱系障碍患者长期使用ADHD药物的安全性研究：基于13万人的队列分析

【编辑推荐】针对精神分裂症谱系障碍(SSDs)患者合并注意缺陷多动障碍(ADHD)的治疗困境，Jurjen J. Luykx团队通过瑞典全国性队列研究(N=131,476)首次证实：利右苯丙胺(lisdexamphetamine)可降低全因住院/死亡率(aHR=0.89)，而哌甲酯(methylphenidate)高剂量(≥95 mg/天)可能增加风险。该研究为SSDs合并ADHD的精准用药提供了重要循证依据，成果发表于《Molecular Psychiatry》。

　　

精神分裂症谱系障碍(SSDs)患者常合并注意缺陷多动障碍(ADHD)，这种共病状态如同"认知功能与行为控制的双重枷锁"。临床医生长期面临治疗困境：一方面，ADHD症状可能加剧SSDs患者的功能损害；另一方面，传统ADHD药物(如哌甲酯)因可能诱发精神病性症状而被谨慎使用。更棘手的是，SSDs患者本身心血管疾病风险就是普通人群的两倍，而ADHD药物又可能进一步加重心血管负担。这种"进退维谷"的现状，使得许多SSDs合并ADHD的患者错失治疗机会。

为破解这一临床难题，来自荷兰乌得勒支大学医学中心和瑞典卡罗林斯卡医学院等机构的研究团队开展了一项开创性研究。研究人员利用瑞典全国健康登记系统，追踪了131,476名SSDs患者长达9年的用药数据，首次全面评估了ADHD药物对这类特殊人群的长期安全性。研究结果令人振奋地发现，利右苯丙胺(lisdexamphetamine)不仅未增加风险，反而使全因住院/死亡率降低11%(aHR=0.89)，这一"意外之喜"为临床决策提供了重要依据。相关成果已发表于精神病学顶级期刊《Molecular Psychiatry》。

研究团队采用了三项关键技术方法：1)基于瑞典国家患者登记系统(NPR)和处方药物登记系统(PDR)的全国性队列设计，纳入2006-2021年间所有16-65岁SSDs患者；2)创新的PRE2DUP算法构建药物使用周期，精确捕捉用药时段；3)采用个体内对照分析(within-individual analysis)控制时间不变混杂因素，比较同一患者用药与非用药期的结局差异。

主要研究结果

风险分层：安全谱系的新发现
通过分析9416名使用ADHD药物的SSDs患者数据，研究发现不同药物呈现明显风险差异。利右苯丙胺展现出"全方位保护"效应：不仅降低全因住院/死亡率，还使躯体疾病住院风险下降30%(aHR=0.70)。相反，哌甲酯总体轻微增加风险(aHR=1.04)，而多药联用(ADHD polytherapy)则使躯体住院风险激增37%(aHR=1.37)。值得注意的是，托莫西汀(atomoxetine)竟意外降低精神病住院风险13%(aHR=0.87)，这一发现为SSDs患者的认知改善提供了新思路。

剂量效应：U型曲线的警示
研究揭示了关键的剂量-效应关系：利右苯丙胺在45-95 mg/天剂量范围内保护效应最强，呈现"剂量依赖性收益"。而哌甲酯则显示"U型曲线"——中低剂量(45-95 mg/天)相对安全，但≥95 mg/天时风险显著增加(aHR=1.08)。特别值得注意的是，长效哌甲酯制剂在≥95 mg/天时风险增幅达8%，而短效制剂未显示此效应，这为剂型选择提供了重要参考。

抗精神病药的协同作用
分层分析发现关键临床启示：哌甲酯仅在未联用抗精神病药时增加风险(aHR=1.06)，而联用时风险消失(aHR=1.01)。这支持了"多巴胺系统平衡假说"——抗精神病药可能通过阻断中脑边缘通路D₂受体，抵消ADHD药物在前额叶皮质的过度激活。

这项研究通过大样本长期随访，彻底改变了我们对SSDs患者使用ADHD药物的认知。其核心价值在于：1)首次证实利右苯丙胺在SSDs人群中的安全性优势；2)建立剂量-风险量化关系，指导临床精准用药；3)揭示抗精神病药的协同保护机制。这些发现将直接影响治疗指南修订，使更多SSDs合并ADHD患者获得个体化治疗机会。

研究的创新性体现在三方面：方法学上，个体内对照设计有效控制遗传等固有混杂；临床上，首次同时评估精神与躯体安全性结局；转化价值上，提出的"中低剂量长效制剂优先"策略可直接应用于实践。当然，研究也存在局限性，如未能分析癫痫发作等罕见事件，且观察性设计无法确立因果关系。未来需要随机对照试验验证这些发现，并探索ADHD药物对SSDs核心症状的潜在改善作用。

这项研究如同"迷雾中的灯塔"，为SSDs合并ADHD这一复杂临床情境提供了循证导航。它提示临床医生：在充分风险评估基础上，不应剥夺SSDs患者接受ADHD治疗的权利——特别是利右苯丙胺，可能成为"安全之选"。而哌甲酯的使用则需严格把控剂量，并确保抗精神病药的联用保护。这些发现将推动精神科治疗向更精准、更个性化的新时代迈进。