肿瘤相关巨噬细胞通过调控MMP-2/TIMP-3平衡促进贲门癌侵袭转移的机制研究

本研究针对贲门癌高侵袭转移的临床难题，通过组织微阵列和免疫组化技术分析80例患者样本中肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)的浸润特征，结合THP-1细胞诱导的M2型TAMs与胃癌细胞共培养模型，首次揭示TAMs通过上调MMP-2、抑制TIMP-3表达促进贲门癌EMT进程，为靶向肿瘤微环境的治疗策略提供新依据。

　　

贲门癌作为胃癌的特殊亚型，近年来发病率呈显著上升趋势，其侵袭性强、预后差的特点成为临床治疗的重大挑战。国际癌症研究机构(IARC)2020年数据显示，胃癌在全球恶性肿瘤中发病率高居第五位，其中贲门癌亚型的增长尤为突出。肿瘤微环境(TME)中的免疫细胞成分——特别是肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)——被认为是影响肿瘤进展的关键因素，但TAMs在贲门癌中的具体作用机制尚未阐明。来自莆田市第一医院的研究团队在《European Journal of Medical Research》发表的研究，首次系统揭示了TAMs通过调控基质金属蛋白酶系统促进贲门癌转移的分子机制。

研究采用多学科技术路线：首先通过组织微阵列技术分析80例贲门癌手术患者的癌与癌旁组织，以CD163为标记物检测TAMs浸润；随后利用THP-1单核细胞系诱导M2型TAMs，与AGS/MKN-45胃癌细胞系建立共培养体系；通过Transwell实验评估细胞侵袭能力变化，Western blot检测MMP-2/TIMP-3蛋白表达。

TAMs浸润特征与临床病理相关性
免疫组化结果显示，贲门癌组织中CD163⁺ TAMs浸润密度(中位数32/高倍视野)显著高于癌旁组织(6/高倍视野)(P<0.01)。

高浸润组(≥32/HP)与肿瘤直径≥5cm、深部浸润、淋巴结转移及晚期TNM分期显著相关(P<0.05)，提示TAMs可作为预后不良的生物学标志物。

M2型TAMs促进胃癌细胞侵袭
THP-1细胞经PMA和M-CSF诱导后成功分化为M2型TAMs。

共培养实验显示，TAMs使AGS细胞侵袭数增加21.9%(742.02±33.365 vs 608.20±20.167，P<0.001)，MKN-45细胞增加41.3%(757.60±38.011 vs 536.00±24.362，P<0.001)。

MMP-2/TIMP-3平衡调控机制
Western blot分析揭示，共培养组MMP-2蛋白表达显著上调，而TIMP-3表达下调。

这种"剪刀差"式调控破坏了细胞外基质(ECM)稳态，同时共培养组胃癌细胞出现上皮-间质转化(EMT)特征——细胞间隙增大、伪足形成，从紧密排列的上皮样变为梭形的间质样形态。

该研究创新性地构建了贲门癌微环境中TAMs与肿瘤细胞的互作模型，证实TAMs通过双重调控MMP-2上调和TIMP-3抑制促进EMT进程，为理解贲门癌转移机制提供了新视角。临床意义在于：CD163⁺ TAMs浸润密度可作为贲门癌预后评估指标，而靶向TAMs-MMP-2/TIMP-3轴可能成为延缓肿瘤转移的新策略。研究局限性在于未阐明TAMs分泌的具体细胞因子如何激活下游信号通路，这将是未来研究的重要方向。