染色体微阵列分析与全外显子测序联合应用在流产病因学诊断中的突破性研究

本研究针对流产遗传病因诊断率不足的临床难题，创新性结合染色体微阵列分析(CMA)和全外显子测序(WES)技术，对172例中国流产病例进行系统研究。团队发现CMA在孕10-11+6周检出率最高(72.97%)，首次报道FOXP1基因p.R525*变异等11个新候选基因，为流产的分子诊断提供重要靶点。该成果发表于《European Journal of Medical Research》，显著提升了对流产遗传机制的认知水平。

　　

研究背景与意义
流产是妊娠期最常见的并发症，约15.3%的临床妊娠会遭遇此不幸。尽管已知50%以上的流产与染色体异常相关，但传统检测手段仍有近半数病例无法明确病因。染色体微阵列分析(CMA)虽能高效检测非整倍体和拷贝数变异(CNV)，但对单基因疾病的诊断存在局限；而全外显子测序(WES)在单基因病检测中表现突出却成本较高。这种诊断"盲区"使得许多反复流产家庭陷入生育困境。

为破解这一临床难题，泉州市妇幼保健院产前诊断中心联合福建医科大学附属第二医院罕见病医学中心组成研究团队，开展了一项开创性研究。他们首次系统评估了中国人群流产病例中CMA与WES的联合诊断价值，不仅验证了CMA的最佳检测窗口期，更发现多个可能直接导致胚胎发育障碍的新基因变异。这项发表于《European Journal of Medical Research》的研究，为临床流产病因诊断提供了重要循证依据。

关键技术方法
研究纳入172例自然流产（孕4⁺²-27周）中国女性，排除辅助生殖病例。采用Affymetrix Cytoscan 750K芯片进行CMA检测，通过STR技术排除母源污染。对未检出CNV的病例进一步采用Agilent SureSelect全外显子捕获和Illumina HiSeq 2500测序平台进行WES分析，平均深度>100×。变异解读遵循ACMG指南，使用SIFT、PolyPhen-2等软件预测致病性，并通过Sanger测序验证。

主要研究发现

染色体异常检出率与孕周关系
CMA在158例中成功检出91例异常（57.59%），其中82例为数目异常。研究发现孕10-11⁺⁶周时染色体异常检出率最高达72.97%，而孕14周后未检出异常。Turner综合征（45,X）和三体16是最常见的非整倍体类型，这与全球数据一致。

新型CNV的发现
研究检出9例致病性CNV（5.70%），包括5p缺失（猫叫综合征）、16p11.2缺失等已知综合征。特别值得注意的是，首次在流产病例中发现两例15q25.3-q26.3嵌合重复，该区域包含调控神经发育的CHD2基因，提示其可能导致胚胎神经管发育障碍。

WES揭示的新候选基因
在32例CMA阴性病例中，WES鉴定出11个潜在致病基因：

• 凝血相关基因：F5（凝血因子V）、ANXA5（膜联蛋白A5）、FGA（纤维蛋白原α链）
• 发育相关基因：FOXP1（叉头框P1）、CALCRL（降钙素受体样蛋白）
• 首次报道的FOXP1基因无义变异c.1573C>T（p.R525*），经预测会导致蛋白质截短，可能通过影响心脏形态发生导致胚胎死亡

临床意义与讨论
该研究首次建立中国流产人群的CMA+WES联合诊断路径，具有三大突破性价值：

1. 诊断窗口优化：明确孕10-11⁺⁶周是CMA检测的最佳时机，为临床采样提供指导
2. 机制解析创新：发现15q嵌合重复和FOXP1变异等新遗传标记，拓展了对流产分子机制的认识
3. 诊疗策略革新：12.5%的WES增量诊断率为CMA阴性病例提供解决方案

研究同时指出局限性：WES样本量较小，部分家系未进行父母验证。未来需扩大样本验证新基因的致病性，并探索WES替代CMA的经济性策略。这些发现为遗传咨询提供了重要依据，特别是对反复流产家庭，建议进行扩展性基因检测以明确病因。

这项研究标志着流产病因诊断从染色体水平迈向基因组时代，为实现精准医疗奠定了重要基础。团队提出的"孕周分层检测"策略和新型生物标志物，将显著提升临床诊断效率，帮助更多家庭实现健康生育梦想。