血小板膜融合乳源sEVs负载姜黄素靶向延缓内皮细胞衰老促进糖尿病小鼠脊髓损伤修复

本研究针对糖尿病脊髓损伤(DM-SCI)中内皮细胞(ECs)衰老加剧血-脊髓屏障(BSCB)破坏的关键病理机制，开发了血小板膜融合乳源小细胞外囊泡(PM-sEVs)负载姜黄素(Cur)的靶向递送系统。体外实验显示PM-sEVs-Cur通过激活NRF2/HO-1通路使高糖/IL-1β诱导的HUVECs衰老减少54.19%±5.39%，紧密连接蛋白ZO-1表达提升4.33倍；体内实验证实其可靶向损伤灶，使DM-SCI小鼠ECs衰老降低34.96%±6.59%，BSCB完整性改善（Evans Blue渗出减少17%），轴突再生增强（神经丝蛋白表达提升6.36倍），运动功能评分提高2.4±0.55分。该研究为DM-SCI提供了新型治疗策略。

　　

脊髓损伤(SCI)是导致毁灭性神经功能障碍的重大疾病，而糖尿病(DM)患者更易发生SCI且预后更差。近年研究发现，内皮细胞(ECs)衰老在SCI后继发性损伤中起关键作用——衰老ECs会加剧血-脊髓屏障(BSCB)破坏，但针对DM-SCI的靶向干预策略仍属空白。更棘手的是，传统药物递送系统难以穿透BSCB且缺乏病灶靶向性。面对这些挑战，中国医学科学院的研究团队在《Materials Today Bio》发表创新成果，开发出融合血小板膜的乳源小细胞外囊泡(PM-sEVs)负载姜黄素(Cur)的纳米治疗平台。

研究采用三步技术路线：首先通过超速离心从牛奶中分离sEVs并与血小板膜融合构建PM-sEVs载体；其次建立高糖/IL-1β诱导的人脐静脉内皮细胞(HUVECs)衰老模型和链脲佐菌素诱导的DM-SCI小鼠模型；最后通过免疫荧光、Western blot、Evans Blue渗出实验等功能评估体系验证治疗效果。

ECs衰老在DM-SCI中的关键作用
通过SA-β-gal染色发现DM-SCI小鼠损伤区ECs衰老比例较非DM组增加18.87%±5.91%，伴随BSCB破坏程度加重（Evans Blue渗出量增加18%），证实ECs衰老是DM-SCI的重要病理特征。

PM-sEVs-Cur的体外抗衰老机制
在HUVECs模型中，PM-sEVs-Cur使衰老细胞比例降低54.19%±5.39%，并显著上调紧密连接蛋白ZO-1（4.33倍）。机制研究发现Cur通过激活抗氧化通路NRF2（核因子E2相关因子2）及其下游血红素加氧酶-1(HO-1)发挥抗衰老作用。

体内靶向治疗效应
血小板膜修饰使sEVs在损伤部位的富集量提升3.2倍。治疗组DM-SCI小鼠呈现：ECs衰老减少34.96%±6.59%、BSCB完整性改善（Evans Blue渗出降低17%）、轴突再生标志物神经丝蛋白(NF)表达提升6.36倍，运动功能评分(BMS)提高2.4±0.55分。

该研究首次阐明ECs衰老在DM-SCI中的核心地位，创新性构建兼具靶向性和血屏障穿透能力的PM-sEVs递送系统。其双重价值在于：治疗上为DM-SCI提供可临床转化的方案（乳源sEVs具良好生物相容性）；机制上揭示NRF2/HO-1通路是干预ECs衰老的新靶点。这种"仿生递送-多靶点调控"策略为其他中枢神经系统疾病的治疗提供了范式参考。