哺乳动物妊娠中细胞类型与细胞信号通路的创新演化：单细胞转录组跨物种比较揭示胎盘形成的关键机制

本研究通过整合六个代表性哺乳动物（包括有袋类、非洲兽类和真兽类）的单细胞转录组数据，揭示了胎盘形成过程中滋养层细胞（trophoblast）和蜕膜细胞（decidual cell）的演化轨迹。研究人员发现真兽类侵入性滋养层细胞存在保守的转录特征，并首次在非洲兽类Tenrec中鉴定出具有免疫调节功能的predecidual细胞类型。通过重建祖先细胞通讯网络，证实胎儿-母体信号系统存在"去歧化"（disambiguation）演化趋势，但仅少数配体-受体对（如IGF2-IGF1R）符合"升级假说"（escalation hypothesis）。该研究为理解复杂器官的细胞类型协同演化提供了新范式。

　　

哺乳动物的妊娠过程堪称自然界最精妙的生命协作系统之一，胎儿通过胎盘与母体建立复杂互动，这种"半同种异体移植"关系如何演化形成一直是进化生物学的核心谜题。传统研究受限于物种样本和技术手段，对胎盘形成的关键细胞类型起源和协同演化机制认识有限。随着单细胞技术的突破，耶鲁大学等机构的研究团队在《Nature Ecology & Evolution》发表重要成果，首次通过跨物种单细胞图谱揭示了哺乳动物胎儿-母体界面的细胞与信号演化规律。

研究团队采用单细胞RNA测序技术，构建了涵盖6个关键物种（包括有袋类动物短尾负鼠Monodelphis domestica、非洲兽类马岛猬Tenrec ecaudatus、啮齿类豚鼠Cavia porcellus和小鼠Mus musculus，以及灵长类猕猴Macaca fascicularis和人类Homo sapiens）的子宫胎盘界面单细胞图谱。通过自组装流形映射（SAMap）进行跨物种细胞类型比对，结合非负矩阵分解（NMF）识别共调控基因模块，并利用配体-受体数据库重建细胞通讯网络。特别针对Tenrec开展了原代基质细胞体外蜕膜化实验，验证其predecidual细胞特性。

"真兽类侵入性滋养层细胞的辐射演化"部分揭示，所有真兽类侵入性滋养层细胞（包括人类EVT、豚鼠iEPT和小鼠GlyT）共享ADAM19、MMP15等侵袭相关基因特征，形成独立于融合（fusion）和内复制（endoreduplication）表型的保守细胞类型家族。通过SAMap网络分析发现，现存有袋类的合胞体结节（syncytial knots）可能是侵入性滋养层的祖先形态，而真兽类非侵入性细胞类型可能源自单一祖先细胞谱系。

"蜕膜细胞分化的阶梯式演化"部分显示，蜕膜基质细胞分三个阶段演化：原始子宫内膜成纤维细胞（所有兽类共有）→免疫调节型predecidual细胞（IL15⁺ HAND2⁺，Tenrec中保留）→内分泌型蜕膜细胞（PRL⁺，仅见于真兽类）。体外实验证实Tenrec子宫基质细胞在蜕膜化刺激下仅能分化为predecidual状态，无法产生PRL⁺内分泌细胞，提示完整蜕膜化能力是后来获得的演化创新。

"细胞通讯的共演化动态"部分通过祖先状态重建发现，最早的胎生哺乳动物祖先已具备RLN2、PDGF等149种胎盘信号分子。真兽类获得93个新配体（如PGF、VEGFB），而啮齿类和灵长类各自独立扩展了PRL和GH基因家族。统计分析显示WNT、FGF等信号家族显著倾向于"去歧化"（fetal-only或maternal-only表达），但仅IGF2-IGF1R等少数配体-受体对呈现预期的"升级"共演化模式。人类谱系中，CSH1-2等胎盘催乳素与母体PRLR表达增强形成新的自分泌环路。

这项研究首次在单细胞分辨率下描绘了胎盘形成的细胞类型演化全景，揭示出三个关键创新点：一是侵入性滋养层作为真兽类的衍生特征，其分子基础在兽类祖先中已初步形成；二是蜕膜细胞的阶梯式演化路径，解开了内分泌功能的晚近起源之谜；三是胎儿-母体信号系统的演化受多重要素驱动，仅部分符合冲突理论预测。这些发现不仅为理解器官演化提供了细胞类型层面的新范式，对妊娠相关疾病（如子痫前期）的跨物种研究也具有重要启示。特别值得注意的是，Tenrec predecidual细胞的发现为人类子宫内膜异位症等疾病提供了新的比较医学模型。

该研究的创新性体现在方法论层面成功整合了比较生物学与单细胞组学，通过设计"演化锚点"物种解决深层同源性难题。未来扩大非洲兽类和异关节类物种采样，结合表观遗传和空间转录组分析，将有望进一步揭示胎盘演化的表观调控机制。这项研究也为探索其他共生系统的细胞协同演化树立了典范，彰显了进化发育生物学在解决生物医学问题中的独特价值。