背侧中缝核MC4R-GABA能神经元双重调控代谢与焦虑行为的机制研究

为解析背侧中缝核(DRN)中黑皮质素受体4(MC4R)神经元亚群在代谢与焦虑行为中的特异性作用，研究人员通过构建Mc4r-cre;Vgat-FlpO/Vglut2-FlpO双转基因小鼠模型，结合化学遗传学操控和选择性基因敲除技术，首次揭示DRN MC4R/Vgat神经元通过接收弓状核(ARC)-POMC神经元输入并投射至下丘脑室旁核(PVN)，双向调控进食行为与焦虑样行为，为代谢-情绪共病机制提供新靶点。

　　

在探索大脑如何协调代谢与情绪的复杂机制时，科学家们长期聚焦于下丘脑的黑皮质素受体4(MC4R)通路。这个被称为"代谢总开关"的受体一旦发生突变，不仅会导致严重肥胖，还常伴随焦虑抑郁等情绪障碍。然而令人困惑的是，尽管MC4R在下丘脑外的广泛脑区均有表达，但绝大多数研究仅关注其在下丘脑的功能。特别是背侧中缝核(DRN)——这个富含5-羟色胺神经元并调控情绪的关键脑区，其MC4R阳性神经元的身份特征与功能机制始终是未解之谜。

为破解这一难题，研究人员设计了一系列精巧实验。他们首先需要回答两个核心问题：DRN中表达MC4R的究竟是哪类神经元？这些神经元如何参与代谢与情绪调控？通过构建Mc4r-cre;Vgat-FlpO和Mc4r-cre;Vglut2-FlpO双转基因小鼠，研究团队实现了对MC4R神经元亚群的精准靶向。化学遗传学操控与特异性基因敲除技术的结合，配合神经环路追踪和神经递质检测，构成了揭示这一复杂机制的多维研究体系。相关成果发表在《Molecular Metabolism》上，为理解代谢-情绪共病提供了全新视角。

关键技术方法包括：1) 构建MC4R与Vgat/Vglut2双标记转基因小鼠模型；2) 使用逆行追踪技术解析DRN MC4R神经元的输入输出网络；3) 通过化学遗传学(Designer Receptors Exclusively Activated by Designer Drugs, DREADD)特异性激活/抑制神经元亚群；4) 结合条件性基因敲除技术选择性删除MC4R；5) 采用免疫荧光染色定量分析5-羟色胺能神经元活性。

结果

MC4R神经元亚群鉴定
研究发现DRN中约60%的MC4R阳性神经元为γ-氨基丁酸能(Vgat)，仅20%为谷氨酸能(Vglut2)。逆向追踪显示这些神经元主要接收来自弓状核(ARC)而非孤束核(NTS)的阿黑皮素原(POMC)神经元输入，并显著投射至下丘脑室旁核(PVN)。

化学遗传学操控效应
激活DRN MC4R/Vgat神经元可促进进食，抑制则产生相反效果，而操控MC4R/Vglut2神经元无此效应。值得注意的是，仅MC4R/Vgat神经元的激活会降低焦虑样行为，这与DRN内5-羟色胺能神经元活性变化相关。

基因敲除模型验证
选择性删除Vgat神经元中的MC4R（而非Vglut2神经元）会显著改变全身代谢参数，证实MC4R在GABA能神经元中的特异性作用。

结论与意义
该研究首次阐明DRN中存在功能异质性的MC4R神经元亚群：GABA能亚群通过接收ARC-POMC输入并投射至PVN，构成"下丘脑-中缝核"代谢调控新环路；同时通过调控局部5-羟色胺能神经元活性影响焦虑行为。这一发现不仅解释了MC4R突变个体中代谢异常与情绪障碍共现的神经机制，更为开发靶向特定神经元亚群的精准干预策略提供了理论依据。由于DRN在抑郁症等精神疾病中的核心地位，该研究也为理解代谢性疾病与精神疾病的高共病率开辟了新研究方向。