表皮调节素(epigen)通过EGFR介导机制改善饮食肥胖与STZ糖尿病小鼠糖代谢紊乱的机制研究

本研究针对EGFR配体在糖代谢调控中的机制空白，首次系统探究了新型配体epigen在DIO和STZ诱导糖尿病模型中的作用。通过功能获得/缺失实验证实，epigen能促进内源性胰岛素释放、增强脂肪/肌肉组织葡萄糖摄取、改善脂肪组织糖酵解和呼吸利用，并增加STZ模型β细胞量，为T1D/T2D治疗提供了新靶点。

　　

糖尿病已成为全球最严重的代谢性疾病之一，其中胰岛素分泌缺陷（1型糖尿病，T1D）和胰岛素抵抗（2型糖尿病，T2D）是两大核心病理机制。尽管现有治疗手段如胰岛素替代和二甲双胍等药物能缓解症状，但无法从根本上逆转疾病进程。近年来，表皮生长因子受体（EGFR）家族在代谢调控中的作用逐渐受到关注——这个原本以调控细胞增殖闻名的受体家族，其配体如双调蛋白(AREG)、表皮生长因子(EGF)等已被证实能改善糖代谢，但最新发现的配体表皮调节素(epigen)的功能仍属未知。

为填补这一空白，研究人员在《Molecular Therapy》发表的研究中，采用两种经典代谢疾病模型：高脂饮食诱导的肥胖(DIO)小鼠（模拟T2D）和链脲佐菌素(STZ)诱导的糖尿病小鼠（模拟T1D），通过转基因和基因敲除技术系统研究了epigen的功能。研究发现，epigen通过多重机制协调改善糖代谢：在DIO模型中激活脂肪组织的糖酵解和线粒体呼吸功能，在STZ模型中显著增加胰腺β细胞数量。这些发现不仅首次确立了epigen在代谢调控中的关键地位，更为糖尿病治疗提供了全新干预靶点。

关键技术包括：1）DIO和STZ诱导的小鼠模型构建；2）葡萄糖耐量试验(IPGTT)和胰岛素耐量试验(ITT)；3） Seahorse线粒体呼吸测定仪分析能量代谢；4）免疫组化定量β细胞量；5）基因表达谱分析。

Epigen促进内源性胰岛素释放

通过STZ模型发现，epigen过表达组小鼠血清胰岛素水平较对照组提升2.3倍，伴随葡萄糖刺激的胰岛素分泌(GSIS)能力增强。胰腺组织学分析显示β细胞面积增加37%，提示epigen可能通过促进β细胞增殖/存活发挥作用。

增强外周组织葡萄糖摄取

在DIO模型中，³H-2-脱氧葡萄糖示踪显示epigen使脂肪组织葡萄糖摄取率提高68%，骨骼肌提高42%。机制研究发现其通过上调GLUT4（葡萄糖转运蛋白4）膜转位实现该效应。

改善脂肪组织能量代谢

Seahorse分析显示epigen处理组的脂肪细胞糖酵解速率(ECAR)和氧化磷酸化(OCR)分别增加55%和72%，关键酶HK2（己糖激酶2）和PDH（丙酮酸脱氢酶）表达显著上调。

β细胞保护作用

在STZ模型中，epigen过表达使胰岛内抗凋亡蛋白Bcl-2表达增加3.1倍，同时炎症因子TNF-α水平下降62%，证实其对β细胞具有双重保护作用。

这项研究首次阐明epigen-EGFR轴在糖代谢调控中的核心作用：在T2D背景下主要改善外周组织胰岛素敏感性，在T1D模型中则通过促进β细胞再生和存活发挥作用。特别值得注意的是，epigen对脂肪组织能量代谢的重编程作用为治疗肥胖相关胰岛素抵抗提供了新思路。由于EGFR靶向药物已在肿瘤领域广泛应用，该发现有望加速糖尿病新药的临床转化进程。研究同时提出epigen可能通过旁分泌/内分泌机制协调多器官代谢的假说，为后续机制研究指明了方向。