综述：B细胞淋巴瘤免疫治疗新视野：从免疫检查点到精准医学

这篇综述系统阐述了B细胞淋巴瘤(B-cell lymphoma)免疫治疗的最新进展，聚焦PD-1/LAG-3/TIM-3/TIGIT等免疫检查点(ICPs)的分子机制及临床转化，深入探讨了双特异性抗体(BsAbs)和CRISPR基因编辑等创新技术如何突破R-CHOP和CAR-T疗法的局限性，为复发/难治性(R/R)淋巴瘤患者提供精准医疗策略。

　　

免疫检查点分子：基础生物学特征

PD-1的分子生物学特性

PD-1(CD279)通过其胞内ITIM/ITSM基序招募SHP2/SHP1磷酸酶，抑制ZAP70介导的MAPK-AKT通路，导致T细胞功能耗竭。ERK通过Thr²³⁴磷酸化增强PD-1与去泛素化酶USP5的结合，稳定PD-1蛋白表达。IFN-γ通过JAK1/2-STAT1-IRF1轴诱导肿瘤细胞PD-L1上调，形成负反馈循环。

LAG-3的多维调控网络

LAG-3通过D1结构域以高于CD4的亲和力结合MHC-II，其胞内KIEELE基序和EP重复序列分别介导免疫抑制和信号转导。非经典配体Galectin-3诱导LAG-3二聚化，募集SHP-1和CD39；LSECtin通过下调CDK2/4/6阻滞T细胞周期；而肝源性FGL1通过CCD-FD结构域形成同源二聚体，促进肿瘤转移。

TIM-3的动态平衡调控

TIM-3的Tyr²⁵⁶/Tyr²⁶³磷酸化决定其功能转换：未结合配体时，BAT3-LCK复合物维持T细胞活性；当结合Galectin-9或CEACAM1后，FYN-PAG-CSK通路使LCK失活，并通过CD45/CD148破坏免疫突触稳定性。

TIGIT的免疫抑制层级

TIGIT通过ITIM/ITT基序直接抑制T/NK细胞功能，并通过CD155竞争性抑制共刺激分子CD226。Tregs中Foxp3驱动的TIGIT表达增强IL-10和Fgl2分泌，而F. nucleatum的Fap2蛋白可强化这种抑制。

临床转化突破与挑战

PD-1抑制剂Pembrolizumab在复发纵隔B细胞淋巴瘤中实现40% ORR，而LAG-3/TIGIT双抗ZGGS15联合Nivolumab在18天内达到95.8%肿瘤抑制率。CRISPR敲除LAG-3的T细胞在黑色素瘤模型中展现持久抗肿瘤活性。USP5基因敲除小鼠证实，阻断PD-1去泛素化可显著提升CD8⁺ T细胞的IFN-γ分泌和肿瘤清除能力。

当前挑战聚焦于克服PD-1抑制剂耐药：EBV⁺ DLBCL患者响应率不足30%，而TMB等生物标志物的预测价值仍需优化。未来需整合单细胞测序和类器官模型，解析TIM-3^hi T细胞亚群与治疗响应的关联，推动BsAbs和表观遗传调控剂的临床转化。