膀胱癌患者膀胱内BCG治疗对尿路微生物组的横断面研究：揭示免疫治疗与菌群互作新机制

本研究针对膀胱癌BCG(卡介苗)免疫治疗响应率不足的临床难题，通过16S rRNA测序技术比较了非癌对照组、膀胱癌监测组和BCG治疗组的尿路微生物组特征。研究发现BCG治疗后显著富集假单胞菌(Pseudomonas)等益生菌群，并激活LPS(脂多糖)生物合成等免疫相关通路，为解析BCG通过菌群调控抗肿瘤机制提供了新证据，对优化膀胱癌免疫治疗策略具有重要价值。

　　

膀胱癌是全球第九大常见恶性肿瘤，其中非肌层浸润性膀胱癌(NMIBC)患者虽经手术切除，仍有高达70%的复发风险。膀胱内灌注卡介苗(BCG)是目前中高危NMIBC的标准疗法，但约40%患者对治疗无响应。传统观点认为尿液是无菌环境，但随着技术进步，尿路微生物组被证实与多种泌尿疾病相关。然而BCG作为活菌制剂，其对尿路微生态的影响尚属未知。香港中文大学联合郑州大学附属郑州中心医院的研究团队在《International Urology and Nephrology》发表论文，首次揭示了BCG治疗对膀胱癌患者尿路微生物组的重塑作用。

研究采用横断面设计，收集9名健康对照、13名膀胱癌监测患者和12名BCG治疗后1-2年患者的尿液样本。通过16S rRNA基因V4区测序(QIIME2分析平台)，结合PICRUSt2功能预测，系统比较了三组微生物组成和代谢通路的差异。样本处理严格遵循无菌操作规范，所有患者均来自香港威尔士亲王医院。

【微生物多样性分析】
通过PERMANOVA检验发现，BCG治疗组的β多样性(Jaccard距离p=0.006)显著区别于对照组和监测组，表明BCG能重塑尿路菌群结构。值得注意的是，男性患者中这种差异更为显著(p=0.015)，可能与激素调控免疫应答有关。

【菌群组成特征】
LEfSe分析显示BCG组特异性富集假单胞菌(Pseudomonas)、乳球菌(Lactococcus)和芽孢杆菌(Bacillus)。其中假单胞菌的毒素蛋白已被开发为膀胱癌靶向药物(Oportuzumab monatox)，暗示这些菌群可能协同增强BCG的抗癌效果。监测组则富含瘤胃球菌(Ruminococcus)和Akkermansia菌——后者在膀胱癌组织中已被证实与肿瘤负荷正相关。

【代谢通路激活】
PICRUSt2预测显示BCG组显著上调脂多糖(LPS)生物合成通路(p<0.05)。LPS作为Toll样受体(TLR)激动剂，可通过TLR2/4激活先天免疫，这为解释BCG诱导的抗肿瘤免疫提供了新机制。同时增强的苯丙氨酸/酪氨酸 biosynthesis superpathway 和辅酶Q_7-10合成通路，可能共同构成抗氧化应激的微环境。

该研究首次建立BCG治疗-尿路菌群重塑-免疫通路激活的关联链条，为开发基于微生物组的疗效预测标志物奠定基础。局限性包括样本量较小(34例)和横断面设计的因果推断限制。未来研究可结合宏基因组测序(WMS)和长期随访，进一步验证特定菌群如假单胞菌的治疗增敏作用。这些发现不仅拓展了对BCG作用机制的认识，也为膀胱癌的联合免疫治疗提供了新思路。