UK Biobank研究揭示阿尔茨海默病多基因风险评分通过血浆代谢组介导全因痴呆风险的性别差异机制

本研究通过整合UK Biobank队列的基因组学与代谢组学数据，揭示了阿尔茨海默病(AD)多基因风险评分(PRS)与全因痴呆风险的关联机制。研究人员发现AD遗传风险通过LDL/HDL磷脂代谢通路部分介导痴呆发生，且女性群体中关联更强，为AD早期干预提供了新型生物标志物和性别特异性防控策略。

　　

痴呆防控的新突破：解码基因与代谢的共舞
随着全球老龄化加剧，阿尔茨海默病(AD)已成为威胁公共健康的重大挑战。这种占痴呆病例60-70%的神经退行性疾病，以β淀粉样蛋白(Aβ)沉积和tau蛋白缠结为特征，但其发病机制仍如迷雾笼罩。尽管APOE ε⁴等基因变异已被确认是重要风险因素，但遗传风险如何通过分子通路转化为临床表型，特别是为何女性患病率更高，这些关键问题长期悬而未决。

美国国立卫生研究院老龄化研究所的May A. Beydoun团队在《GeroScience》发表的重要研究，首次系统揭示了AD多基因风险评分(PRS)通过血浆代谢组影响痴呆发生的生物学路径。这项基于英国生物银行(UK Biobank)20余万人队列的研究，不仅证实了AD遗传风险对全因痴呆的预测价值，更发现了脂质代谢通路在其中的关键介导作用，特别是低密度脂蛋白(LDL)磷脂含量与高密度脂蛋白(HDL)磷脂比例的相反作用模式，为理解AD发病机制提供了全新视角。

关键技术方法
研究团队整合了UK Biobank中205,219名≥50岁参与者的多维度数据：采用ICD-10编码确定痴呆结局；基于国际基因组阿尔茨海默病计划(IGAP)GWAS数据构建AD多基因风险评分(PRS)；通过核磁共振(NMR)技术检测249种血浆代谢标志物；运用Cox比例风险模型评估关联性，并采用广义结构方程模型(GSEM)分析代谢物的中介效应，所有模型均校正了年龄、性别及前20个遗传主成分等混杂因素。

主要研究结果
AD多基因风险与痴呆的强关联
数据显示，AD PRS每增加1个标准差(SD)，全因痴呆风险升高75%(HR=1.75, 95%CI:1.70-1.79)，AD风险更增加102%(HR=2.02, 95%CI:1.95-2.09)。这种关联存在显著性别差异，女性群体中风险增幅更高(全因痴呆HR=1.87 vs 男性1.65)。

代谢组学的关键发现
通过火山图分析发现，AD遗传风险与小颗粒LDL磷脂含量呈最强正相关(β=+0.11)，而与小颗粒HDL磷脂占比呈显著负相关(β=-0.09)。中介分析显示，LDL相关代谢标志物通过"保护性中介"机制(即遗传风险提升代谢物水平，而该代谢物本身降低痴呆风险)解释了约1.5%-2%的总效应，其中METAB1和METAB5组分作用最显著。

讨论与展望
这项研究首次在人群规模上揭示了AD遗传风险通过脂质代谢通路影响痴呆发生的分子机制。LDL磷脂的促病作用与HDL磷脂的保护效应形成的"阴阳平衡"，提示调节脂蛋白代谢可能成为干预AD的新靶点。特别值得注意的是，女性更强的遗传易感性可能与激素调控的脂质代谢差异有关，这为理解AD性别差异提供了新线索。

研究创新性地将多基因风险评分与代谢组学整合，克服了传统单分子标志物的局限性。尽管中介效应值较小，但考虑到AD的多因素本质，这些发现为开发基于代谢组学的早期预警系统和精准预防策略奠定了重要基础。未来研究需在更多样化人群中验证这些发现，并深入探索脂质代谢紊乱与神经退行之间的因果关系，为最终实现AD的可防可控提供科学依据。