METTL1介导PFKFB3 mRNA的m7G修饰通过糖酵解代谢促进食管癌放射抵抗的机制研究

食管癌（EC）放疗抵抗是临床难题，本研究揭示甲基转移酶样蛋白-1（METTL1）通过介导PFKFB3 mRNA的m7G修饰增强其稳定性，激活糖酵解通路进而促进EC放射抵抗。研究人员结合生物信息学分析、细胞实验和小鼠模型，证实靶向METTL1/PFKFB3轴可逆转放疗抵抗，为EC精准治疗提供新靶点。

　　

食管癌是全球范围内高死亡率的恶性肿瘤，尤其在中国发病率持续攀升。尽管放疗在晚期食管癌综合治疗中占据重要地位，但肿瘤细胞的放射抵抗常导致治疗失败。近年来，代谢重编程与放疗抵抗的关联成为研究热点，其中“瓦博格效应”（Warburg effect）驱动的糖酵解代谢尤为关键。然而，糖酵解关键酶PFKFB3在食管癌中的调控机制及其与RNA表观遗传修饰的交互作用尚不明确。

河南省科技发展项目资助的研究团队在《Pathology - Research and Practice》发表论文，首次揭示甲基转移酶样蛋白-1（METTL1）通过介导PFKFB3 mRNA的N7-甲基鸟苷（m⁷G）修饰，增强其稳定性并激活糖酵解通路，最终促进食管癌放射抵抗的分子机制。研究整合了GSE137867和TCGA数据库分析、33对临床样本验证、体外细胞实验（包括CCK-8、流式细胞术、Transwell等）及小鼠异种移植模型，采用RNA免疫共沉淀（RIP）和Seahorse能量代谢分析等关键技术。

研究结果

1. PFKFB3在放疗后食管癌中高表达
   通过生物信息学筛选和临床样本验证，发现PFKFB3在放疗后食管癌组织和细胞中表达显著上调。功能实验表明，敲低PFKFB3可抑制细胞增殖、迁移、干性及糖酵解活性，并增强放射敏感性。

2. METTL1通过m⁷G修饰稳定PFKFB3 mRNA
   ENCORI数据库预测和RIP实验证实METTL1与PFKFB3 mRNA直接结合。RMVar数据库分析锁定PFKFB3的m⁷G修饰位点，沉默METTL1显著降低PFKFB3 mRNA稳定性，证实表观遗传调控机制。

3. METTL1/PFKFB3轴驱动糖酵解和放射抵抗
   METTL1过表达通过上调PFKFB3促进葡萄糖摄取、乳酸生成和ATP/ADP比值升高。体内实验进一步证实，靶向该轴可显著抑制肿瘤生长并增强放疗效果。

结论与意义
该研究阐明了METTL1-m⁷G-PFKFB3调控网络在食管癌放射抵抗中的核心作用：METTL1介导的m⁷G修饰通过增强PFKFB3 mRNA稳定性，激活糖酵解代谢以维持肿瘤细胞能量供应，从而抵抗辐射损伤。这一发现不仅为理解RNA表观遗传修饰与肿瘤代谢的交叉调控提供新视角，更为克服食管癌放疗抵抗提供了潜在的双靶点（METTL1/PFKFB3）干预策略。研究团队强调，未来开发特异性m⁷G修饰抑制剂或可成为改善食管癌放疗疗效的突破方向。