综述：病毒通过STIM1-Orai1介导的SOCE劫持宿主细胞Ca2?信号传导的机制与意义

这篇综述系统阐述了病毒如何通过调控STIM1-Orai1介导的钙池操纵性钙内流（SOCE）通路劫持宿主细胞Ca2?稳态，促进病毒入侵、复制和致病性。文章揭示了STIM1/Orai1作为核心靶点在多种病毒感染中的分子机制，为开发靶向SOCE的抗病毒策略提供了新视角。

　　

病毒与钙信号的博弈：STIM1-Orai1通路的劫持艺术

摘要

病毒作为专性细胞内寄生物，已进化出精妙的策略劫持宿主细胞生理过程。其中，钙离子（Ca2?）作为通用第二信使，其信号通路成为病毒攻击的关键靶点。钙池操纵性钙内流（SOCE）作为非兴奋性细胞主要的Ca2?内流途径，由内质网（ER）Ca2?传感器STIM1和质膜通道蛋白Orai1协同调控。最新研究表明，包括疱疹病毒、肝炎病毒和呼吸道病毒在内的多种病原体，通过调控STIM1-Orai1介导的SOCE通路破坏细胞内Ca2?稳态，为病毒生命周期的各个阶段创造有利条件。

1. 引言

全球疾病负担中，病毒感染占据重要地位。病毒通过系统性地破坏细胞基本功能，不仅为自身复制创造有利环境，更将宿主防御机制转化为己用。在众多被劫持的宿主信号网络中，Ca2?稳态失调是最常见的扰动之一。Ca2?作为细胞内无处不在的调节因子，通过精确的时空控制协调从增殖、迁移到程序性细胞死亡等广泛细胞活动。

细胞内Ca2?浓度严格维持在约100 nM，与细胞外环境（1-2 mM）形成陡峭的电化学梯度。这种精密调控依赖于由离子通道、转运体、泵和Ca2?储存细胞器组成的复杂网络。其中，SOCE作为Ca2?稳态调节的关键机制脱颖而出。

2. 细胞内Ca2?调控

细胞内Ca2?平衡通过质膜Ca2?通道（如VGCC、TRP通道）、转运体（PMCAs、NCXs）和储存系统（主要为ER）的协同作用动态维持。ER作为主要Ca2?储存库，其膜上的STIM1蛋白作为Ca2?传感器，在储存耗竭时发生构象变化并转位至ER-质膜连接处，直接激活Orai1通道介导SOCE。

线粒体和溶酶体等细胞器也表达多种Ca2?通透性通道参与Ca2?稳态调节。越来越多的证据表明，Ca2?稳态破坏是多种疾病发生发展的关键因素，这使得SOCE成为机制研究和治疗探索的重要靶点。

3. SOCE通道功能的关键调节因子：STIM1和Orai1

3.1 STIM1：结构特征与功能角色

STIM1作为ER驻留的I型跨膜蛋白，其N端EF-SAM结构域负责感知ER腔Ca2?浓度变化。当ER Ca2?储存耗竭时，STIM1发生寡聚化并通过C端聚碱性区域与质膜相互作用，激活Orai1通道。

STIM1在多种细胞类型中发挥关键作用，其功能异常与神经病理性疾病、癌症和心血管疾病密切相关。例如，STIM1缺陷会导致DNA损伤修复能力下降；而在前列腺癌、肾细胞癌和肝细胞癌中，STIM1过表达显著促进肿瘤进展。

3.2 Orai1：结构特性与功能作用

Orai1作为高度选择性的Ca2?通道，以六聚体形式组装在质膜上。其N端富含脯氨酸区域是STIM1的主要对接位点，而E106（TM1）和E190（TM3）位点的谷氨酸残基构成关键的Ca2?结合位点。

Orai1功能异常与多种疾病相关，最典型的是与遗传性严重联合免疫缺陷症（SCID）的关联。此外，在慢性胰腺炎、肺动脉高压等疾病中，Orai1的过度激活也扮演重要角色。

3.3 病毒劫持SOCE升高细胞内Ca2?

病毒通过异常激活或抑制SOCE来扰乱宿主细胞Ca2?信号，这种策略可能促进病毒复制和传播。不同病毒家族已进化出独特机制来操纵这一通路。

3.4 疱疹病毒

EBV通过其潜伏膜蛋白1（LMP1）上调Orai1表达，增强SOCE激活，促进Burkitt淋巴瘤和鼻咽癌（NPC）进展。在NPC中，EBV诱导的STIM1聚集驱动肿瘤细胞迁移和淋巴转移。卡波西肉瘤相关疱疹病毒（KSHV）的K15P蛋白也通过类似机制增强SOCE。

3.5 肝炎病毒

HBV的X蛋白（HBx）直接与Orai1 C端相互作用激活SOCE，促进病毒复制。HBV表面蛋白preS2-LHBS通过SOCE依赖的Ca2?失调驱动肝细胞癌发生。

3.6 呼吸道病毒

IAV感染上调STIM1表达，诱导氧化应激和炎症反应。SARS-CoV-2感染则呈现Orai1和STIM1功能的差异性调控——Orai1缺失增强病毒复制，而STIM1缺失通过增强I型干扰素反应发挥保护作用。

3.7 其他病毒

肠道病毒71型（EV71）和轮状病毒（RV）均通过STIM1/Orai1激活SOCE促进复制。登革病毒（DENV）感染也导致STIM1与Orai1共定位，增强Ca2?内流。

4. 结论与展望

病毒劫持SOCE通路是跨病毒家族的保守策略。靶向STIM1/Orai1的小分子抑制剂（如CM4620、BTP2）或与现有抗病毒药物联用，可能成为新型治疗方向。未来研究应聚焦病毒蛋白与STIM1-Orai1互作的分子细节，以及开发更高选择性的SOCE调节剂。

理解病毒如何操控Ca2?信号不仅提供感染机制的新见解，更为抗病毒药物开发开辟了新途径。从基础研究到临床转化，STIM1-Orai1轴作为抗病毒靶点的潜力正逐步显现。