肌肽后处理未能通过PI3K/Akt通路减轻离体大鼠心脏缺血再灌注损伤

本研究针对心脏手术中缺血再灌注(IR)损伤的临床难题，探索了营养干预剂肌肽(L-carnosine)的后处理效应。团队通过Langendorff离体心脏模型发现，1 mmol/L肌肽再灌注治疗未能改善心脏收缩功能(LV dP/dt max)或激活PI3K/Akt通路，提示其不具备急性期心肌保护作用，为临床营养干预策略提供了重要实验依据。

　　

在心脏手术中，心肌缺血再灌注(IR)损伤是导致术后心功能不全的关键因素。虽然缺血预适应和药物后处理能减轻损伤，但前者存在伦理限制，后者常因剂量限制影响疗效。肌肽作为一种天然二肽，在骨骼肌中含量丰富，既往研究证实其预适应处理可通过抗氧化、调节Ca²⁺稳态等机制保护心肌，但后处理效应及机制尚未阐明。

日本筑波大学医院麻醉科的研究团队通过离体Langendorff灌注系统，首次评估了肌肽后处理对IR损伤的影响。32只雄性Wistar大鼠心脏被随机分为四组：对照组(Cont)、肌肽组(CAR)、渥曼青霉素(PI3K抑制剂)对照组(Cont+Wort)和联合干预组(CAR+Wort)。通过监测左心室压力发展速率(LV dP/dt max)、冠状动脉流量等指标，结合Western blot检测磷酸化Akt(p-Akt)表达，系统评估了肌肽的治疗潜力。

研究主要采用Langendorff离体心脏灌注技术模拟全局缺血，通过心室压力导管实时监测血流动力学参数，并运用Western blot分析心肌组织PI3K/Akt通路关键蛋白表达。

血流动力学结果
肌肽组在再灌注20分钟内，LV dP/dt max恢复率始终与对照组无统计学差异(31.8±32.5% vs 39.9±32.2%，P=1.00)，提示其未能改善心脏收缩功能。其他指标如LV dP/dt min、冠状动脉流量等同样未见显著改善。

分子机制分析
Western blot显示肌肽组p-Akt/t-Akt比值(0.174±0.038)与对照组(0.180±0.062)无差异，而渥曼青霉素显著抑制Akt磷酸化(P<0.001)，证实实验体系能有效阻断PI3K/Akt通路，但肌肽未能激活该通路。

这项研究首次证实，与传统预适应不同，肌肽后处理在急性期既不能改善心脏功能恢复，也不依赖PI3K/Akt通路发挥保护作用。这一阴性结果具有重要临床意义：首先，排除了肌肽作为心脏手术中"抢救性"治疗药物的可能性；其次，提示营养干预的时间窗对疗效具有决定性影响。研究为优化围手术期营养策略提供了关键实验证据，未来研究可探索其他能快速激活受体或蛋白激酶的营养素。值得注意的是，实验采用1 mmol/L肌肽浓度已远超生理水平(大鼠心肌约0.04 μmol/g)，更高剂量可能带来安全性问题，这进一步限制了其临床转化潜力。