METTL3依赖的m6A修饰通过调控ERO1A影响滋养层细胞行为：揭示早发型重度子痫前期的表观遗传机制

本研究针对早发型重度子痫前期（EO-sPE）的发病机制，揭示了METTL3介导的m6A甲基化通过负调控ERO1A抑制滋养层细胞迁移和侵袭的分子机制。研究人员通过临床样本分析结合功能实验，首次阐明METTL3-ERO1A轴在EO-sPE中的关键作用，为胎盘源性妊娠疾病提供了新的治疗靶点。

　　

早发型重度子痫前期（EO-sPE）是威胁母婴健康的严重妊娠并发症，其核心病理特征是胎盘滋养层细胞侵袭不足导致的螺旋动脉重塑障碍。尽管已知RNA表观修饰N⁶-甲基腺苷（m⁶A）参与多种疾病进程，但甲基转移酶METTL3在EO-sPE中的作用仍是未解之谜。来自华中科技大学同济医学院的研究团队在《Placenta》发表的研究，首次揭示了METTL3通过m⁶A依赖的ERO1A调控机制影响滋养层细胞生物学行为，为理解EO-sPE的发病机制提供了新视角。

研究采用临床队列与细胞模型相结合的策略。通过收集20例EO-sPE患者和20例正常妊娠者的胎盘组织，运用qRT-PCR、Western blot和比色法m⁶A定量检测技术，发现EO-sPE组METTL3表达和全局m⁶A水平显著升高。随后在HTR-8/SVneo和JEG-3细胞系中，通过基因敲降和过表达实验证实METTL3抑制滋养层细胞迁移侵袭能力。转录组测序结合MeRIP-qPCR锁定内质网氧化还原酶ERO1A为关键下游靶标，并验证其表达受METTL3介导的m⁶A修饰负调控。

【Levels of m⁶A methylation and METTL3 expression are increased in EO-sPE placental tissues】
临床样本分析显示，EO-sPE组METTL3 mRNA水平较正常组升高2.3倍（P<0.01），同时全局m⁶A含量增加1.8倍（P<0.05）。值得注意的是，METTL3表达与m⁶A水平呈显著正相关（r=0.72），提示其可能主导EO-sPE的异常甲基化修饰。

【METTL3 regulates trophoblast proliferation, migration and invasion】
功能实验揭示METTL3敲除使滋养层细胞迁移能力提升2.1倍（P<0.01），侵袭能力增加1.9倍（P<0.05）；而过表达则产生相反效应。划痕实验和Transwell assay证实METTL3通过表观遗传机制调控细胞运动性。

【METTL3 negatively regulates ERO1A expression in an m⁶A-dependent manner】
MeRIP-seq发现ERO1A mRNA的3'UTR区存在METTL3依赖的m⁶A修饰位点。敲除METTL3使ERO1A蛋白表达增加2.4倍（P<0.01），且该效应可被m⁶A去甲基酶FTO阻断，证实调控的甲基化依赖性。

【ERO1A inhibition attenuates METTL3 knockdown-induced trophoblast migration and invasion】
通过siRNA沉默ERO1A，METTL3敲除诱导的细胞迁移增强效应被逆转62%（P<0.05），表明ERO1A是METTL3功能执行的关键介质。

这项研究首次阐明METTL3-m⁶A-ERO1A调控轴在EO-sPE发病中的核心作用。临床数据与机制研究的相互印证，不仅证实METTL3过表达是EO-sPE的分子标志，更揭示其通过表观遗传抑制ERO1A表达，进而损害滋养层细胞侵袭能力的级联反应。该发现为开发以RNA甲基化为靶点的妊娠并发症干预策略提供了理论依据，同时拓展了对胎盘发育表观调控网络的认识。值得注意的是，研究发现的METTL3与内质网应激关键分子ERO1A的调控关系，可能为理解胎盘缺血缺氧损伤提供新思路。未来需要进一步探索该通路在螺旋动脉重塑中的时空特异性调控机制，以及其与已知子痫前期风险因子的交互作用。