综述：硫酸羟氯喹治疗IgA肾病：改善蛋白尿和延缓疾病进展的机制及治疗潜力——文献综述

这篇综述系统阐述了硫酸羟氯喹（HCQ）在IgA肾病（IgAN）中的多靶点作用机制，包括通过调节黏膜免疫（TLR9/7信号通路、IL-6）、抑制半乳糖缺陷型IgA1（Gd-IgA1）合成、调控自噬（MHC-II抗原提呈）及补体通路，显著降低蛋白尿且安全性良好。现有临床证据主要来自中国患者，未来需更多国际多中心试验验证。

　　

背景

IgA肾病（IgAN）是全球最常见的原发性肾小球疾病，30%-54%的中国肾活检病例由此导致。其特征是系膜区IgA优势免疫复合物沉积，引发系膜细胞增殖和基质扩张，临床表现为血尿和蛋白尿。蛋白尿不仅是疾病进展的独立危险因素（蛋白尿>2.0 g/天时风险增加38倍），也是治疗评估的关键替代终点。

HCQ的临床潜力

羟氯喹（HCQ）作为4-氨基喹啉衍生物，因其在系统性红斑狼疮（SLE）中的安全性和免疫调节作用被重新用于IgAN治疗。中国多项随机对照试验证实，HCQ联合肾素-血管紧张素系统抑制剂（RAASi）可使蛋白尿降低30%-70%，且eGFR稳定。KDIGO指南建议HCQ可能对IgAN有治疗价值，但需更多种族数据支持。

HCQ的多机制作用

1. 抑制黏膜免疫及Gd-IgA1合成

IgAN的"四重打击"假说核心是Gd-IgA1的异常糖基化。HCQ通过以下途径阻断这一过程：

• TLR9/7信号抑制：HCQ通过碱化内溶酶体（浓度达30μM时完全阻断TLR9/7-MyD88-NF-κB/IRF7通路），减少IL-6和IFN-α产生，从而下调C1GALT1/Cosmc表达，恢复IgA1半乳糖基化。
• 肠道屏障保护：修复紧密连接蛋白（ZO-1、Occludin），减少LPS-TLR4激活导致的GalNAc残基暴露。

2. 补体通路调控

IgAN中补体激活以MBL和旁路途径为主。HCQ剂量依赖性地抑制C3a/C5a生成（100 ng/mL时完全阻断），降低C4d沉积相关的肾损伤风险，其机制可能与减少免疫复合物形成有关。

3. 自噬双向调节

• 经典自噬抑制：通过升高溶酶体pH值阻断自噬体-溶酶体融合，减少MHC-II抗原提呈，抑制CD4⁺T细胞活化。
• 非经典自噬激活：通过V-ATPase诱导LC3脂化，减轻系膜细胞增殖和足细胞损伤。

4. 其他作用

• 抗血栓：降低VCAM-1和P-选择素，改善内皮功能。
• 足细胞保护：抑制PI3K-Akt-mTOR通路，维持nephrin/podocin表达。

局限与展望

当前证据主要基于中国人群，需国际多中心试验（如欧洲QUIgAN研究）验证。HCQ的最佳剂量、长期肾脏保护效应及与其他免疫抑制剂联用策略仍需探索。未来研究应聚焦IgAN分子机制与HCQ精准治疗靶点的关联。

（注：全文严格依据原文数据，未添加非文献支持内容）