综述：TSC在肾脏疾病中的作用机制研究综述

这篇综述系统阐述了结节性硬化症复合体(TSC)基因(TSC1/TSC2)及其信号通路在急性肾损伤(AKI)、慢性肾病(CKD)、糖尿病肾病(DKD)、肾囊肿及肾肿瘤等疾病中的调控机制，重点分析了mTOR抑制剂在TSC相关肾病治疗中的疗效与局限性，为靶向治疗策略提供了理论依据。

　　

分子生物学基础

TSC1和TSC2基因分别编码hamartin和tuberin蛋白，形成TSC复合体负调控mTORC1信号通路。TSC1通过N端跨膜域和卷曲螺旋域参与细胞骨架调控，而TSC2的GAP结构域可抑制Rheb-GTPase活性。两者功能缺失会导致mTORC1过度激活，驱动细胞异常增殖。

信号通路与免疫调控

TSC复合体整合PI3K-Akt、AMPK等多条通路信号：

• 生长因子通过PI3K-Akt通路磷酸化TSC2，解除对mTORC1的抑制
• 能量应激时AMPK激活TSC复合体，抑制mTORC1促进自噬
  
  
  
  巨噬细胞中TSC1缺失会促进M1型极化，加剧炎症反应；而在修复期则抑制M2型极化，减轻纤维化。

急性肾损伤的调控机制

肾缺血再灌注损伤(IRI)模型中：

• 成纤维细胞TSC1缺失激活Rheb/mTORC1，通过上调EDN1保护肾小管细胞
• 顺铂诱导的AKI中，肾小管细胞Rheb1缺失导致线粒体功能障碍
  
  
  
  临床前研究显示雷帕霉素可通过激活自噬、抑制凋亡蛋白Bax减轻AKI。

慢性肾病与纤维化

TRIM6过表达促进TSC1/2泛素化降解，激活mTORC1加剧纤维化。间充质干细胞外泌体携带的anti-let-7i-5p可通过靶向TSC1/mTOR通路抑制纤维化。值得注意的是，TSC患者较普通人群更早出现CKD，mTOR抑制剂everolimus可使GFR从G4期改善至G3b期。

糖尿病肾病进展

TSC/mTOR通路异常激活是DKD关键机制：

• 足细胞mTORC1持续激活导致胰岛素抵抗
• 高糖环境抑制AMPK-ULK1自噬启动
  
  
  
  动物实验证实雷帕霉素可减少蛋白尿、改善肾小球基底膜增厚。

肾囊肿发生机制

近端小管特异性TSC1敲除小鼠中：

• metformin通过AMPK-BAD-caspase3通路抑制囊肿形成
• Fnip1与TSC1共缺失时mTORC1超活化加速多囊肾病(PKD)进展
  
  
  
  临床案例显示everolimus可使儿童TSC患者的肾囊肿完全消退。

肾脏肿瘤治疗突破

TSC2缺失通过激活TFE3/TFEB驱动肾癌发生：

• 低度嗜酸细胞瘤(LOT)中72.1%存在TSC1/TSC2/mTOR突变
• GPNMB可作为TSC相关肾肿瘤的生物标志物
  
  
  
  临床数据显示cabozantinib较everolimus显著延长无进展生存期(7.4 vs 3.8个月)。

血管平滑肌脂肪瘤管理

TSC2突变患者更早出现RAML且出血风险高：

• 近端肾小管上皮可能是RAML细胞起源
• MITF通过调控CYR61抑制肿瘤生长
  
  
  
  EXIST-2研究显示everolimus治疗96周时81.6%患者肿瘤体积缩小≥30%。

治疗局限性与展望

mTOR抑制剂常见口腔炎、高脂血症等不良反应。值得注意的是，雷帕霉素可能通过mTOR-RPS6通路加重金黄色葡萄球菌肺炎。未来需开发针对TSC1/2-mTOR通路的精准疗法，并探索免疫检查点抑制剂等替代方案。