继发性和治疗相关急性髓系白血病的重叠特征与分化轨迹：从分子机制到临床诊疗新策略

本文聚焦继发性急性髓系白血病(sAML)和治疗相关急性髓系白血病(tAML)的分子特征与临床差异。研究人员通过系统回顾最新分类标准(WHO 2022和ICC)、基因组学特征及致病机制，揭示了二者在克隆演化轨迹上的本质差异。研究发现sAML多伴随ASXL1/TET2/SRSF2突变，而tAML以TP53突变和复杂核型为主，为精准诊疗提供了分子依据。该综述发表于《Seminars in Hematology》，对改善这类高危白血病患者的预后具有重要指导价值。

　　

在血液肿瘤领域，继发性急性髓系白血病(sAML)和治疗相关急性髓系白血病(tAML)始终是临床治疗的难点。这两类白血病虽然具有相似的高危生物学特征和不良预后，但其发生发展路径却存在显著差异。随着基因组学技术的进步和分类标准的更新，特别是2022年WHO第5版和国际共识分类(ICC)的发布，对这两类疾病的认识正经历革命性变化。

为系统阐明sAML与tAML的异同点，研究人员开展了这项综合性研究。通过整合临床特征、分子标志和克隆演化规律，揭示了二者在发病机制上的本质区别。研究发现sAML主要起源于骨髓衰竭综合征、骨髓增生异常综合征(MDS)或骨髓增殖性肿瘤(MPN)的逐步进展，而tAML则与细胞毒药物/放疗导致的基因组损伤密切相关。

研究采用了多项关键技术：1)基于大规模患者队列的基因组分析(包括二代测序和染色体核型分析)；2)克隆动态追踪技术(通过连续样本的变异等位基因频率监测)；3)国际分类系统的比较研究(WHO与ICC标准)；4)单细胞测序解析克隆演化路径。这些方法为理解白血病发生机制提供了多维度证据。

在"引言和分类"部分，研究详细梳理了AML分类系统的演变历程。2002年WHO首次区分原发性和继发性AML，而2022年新版分类更强调分子特征而非单纯临床病史。特别值得注意的是，当前分类将胚系易感因素单独列出，这反映了对遗传背景认识的深化。

关于"易感因素"，研究揭示了胚系和获得性两种机制。胚系易感方面，重点分析了DDX41和CEBPA等基因的"二次打击"模型；获得性因素则包括克隆造血(CHIP)和细胞毒治疗的影响。其中TP53突变在tAML中检出率高达30-47%，显著高于sAML的15-20%。

"继发白血病发生机制"章节深入探讨了不同前驱疾病的转化特征。MDS进展为sAML通常经历从表观遗传修饰基因(DNMT3A/TET2)到信号通路基因(FLT3/RAS)的突变积累；而MPN转化则常见JAK2克隆丢失伴随TP53等新发突变。特别有趣的是，研究团队发现MDS/MPN重叠综合征存在四种分子亚型，其白血病转化风险差异显著。

在"特殊情境"部分，研究关注了两个新兴临床问题：CAR-T治疗后白血病和供者来源白血病(DDL)。数据显示CAR-T治疗后t-MN发生率约1.8%，与常规化疗相当；而DDL虽然罕见(约0.1%)，但常携带DNMT3A等CHIP相关突变，提示需要对造血干细胞供者进行更严格的基因筛查。

从"生物学特征和临床前景"来看，CPX-351脂质体疗法使sAML患者1年生存率提升至41.5%，而维奈托克联合阿扎胞苷为不适合强化疗患者提供了新选择。但TP53突变患者的预后仍不理想，亟需开发靶向治疗策略。

这项研究的重要意义在于：首先，建立了sAML与tAML的分子鉴别体系，为精准诊断提供依据；其次，阐明了不同前驱疾病的克隆演化规律，有助于早期干预；最后，系统评估了现有治疗方案的优劣，指导临床决策。论文提出的分类框架和风险模型已被纳入国际指南，将显著改善这类难治性白血病的诊疗水平。