肠道菌群代谢物在伴快速眼动睡眠行为障碍帕金森病亚型中的富集机制及诊断价值研究

本研究通过非靶向代谢组学分析，揭示了伴快速眼动睡眠行为障碍(RBD)的帕金森病(PD)患者血浆中肠道菌源代谢物（如次级胆汁酸、对甲酚硫酸盐）的特异性富集，而不伴RBD的PD患者则表现为神经精神疾病相关代谢物升高。该研究首次证实对甲酚硫酸盐等代谢物可穿透血脑屏障，为"体优先"PD亚型的发病机制提供了新见解，并为PD亚型诊断提供了潜在生物标志物。研究成果发表于《npj Parkinson's Disease》。

　　

在神经退行性疾病研究领域，帕金森病(PD)的异质性一直是困扰临床诊疗的关键难题。特别引人注目的是，约50%患者在疾病初期会出现快速眼动睡眠行为障碍(RBD)，这种现象被认为是α-突触核蛋白病(α-synucleinopathies)的前驱表现。近年提出的"脑优先(brain-first)"与"体优先(body-first)"PD亚型假说认为，伴RBD的PD可能起源于肠道神经系统，但其具体分子机制仍不清楚。与此同时，越来越多的证据表明肠道菌群通过"肠-脑轴"影响神经系统，但菌群代谢产物如何参与不同PD亚型的发病过程，仍是亟待解决的科学问题。

为阐明这一关键问题，首尔大学医院的研究团队在《npj Parkinson's Disease》发表了创新性研究成果。研究采用非靶向代谢组学技术，分析了101例受试者（包括24例不伴RBD的PD患者、25例伴RBD的PD患者、25例特发性RBD患者及27例健康对照）的血浆样本。通过比较各组代谢特征差异，结合生物信息学分析和机器学习建模，系统探索了PD亚型的代谢特征及其与肠道菌群的关联。

研究主要采用了以下关键技术方法：1) 采集早期PD患者（平均病程1.3±1.1年）血浆样本建立四组队列；2) 使用UPLC-MS/MS进行全局代谢物分析；3) 应用非度量多维标度法(NMDS)分析代谢轮廓差异；4) 通过HMDB数据库注释代谢物生物来源；5) 利用lightBBB程序预测血脑屏障穿透性；6) 建立逻辑回归模型评估诊断效能；7) 重新分析公开宏基因组数据验证菌群关联。

研究结果部分，"血浆代谢特征概况"显示：与健康对照相比，PD_RBD+组检测到的代谢物数量显著减少(P=0.033)。NMDS分析揭示PD_Only组在MDS1和MDS2轴上均呈现独特偏移，而PD_RBD+组在MDS2轴上显著升高。代谢通路分析发现，胆汁酸等降解产物与RBD组相关，而核苷酸、辅因子等能量代谢物在PD_Only组减少。

"聚焦RBD的PD亚型血浆代谢特征"部分发现：iRBD与PD_RBD+组的代谢改变高度相关(r=0.510)。RBD组特异性富集次级胆汁酸（如硫酸石胆酸）、对甲酚硫酸盐(p-cresol sulfate)和苯乙酰谷氨酰胺(PAG)等菌源代谢物。而PD_Only组则表现为皮质醇升高和咖啡因降低。通路分析显示苯甲酸代谢在RBD组显著改变，而嘌呤代谢在PD_Only组异常。

"RBD受试者血浆中粪便源代谢物的富集"部分证实：90%的RBD相关代谢物(RM)源自粪便，显著高于PD_Only组(55%)。对甲酚硫酸盐在RBD组持续升高，而PD_Only组的特征代谢物与精神分裂症等神经精神疾病相关。值得注意的是，预测分析显示21.4%的RM具有血脑屏障穿透能力，包括已报道在PD患者脑脊液升高的对甲酚硫酸盐。

"PD临床组预测模型的建立与评估"部分显示：基于葡萄糖、皮质醇和鞘磷脂的模型对PD_Only组诊断准确率达80.4%；而基于丁酸盐、对甲酚硫酸盐和氢化肉桂酸的模型对RBD组识别准确率为74%。这些指标优于既往未区分PD亚型的研究报告。

研究结论部分强调，该工作首次从代谢角度证实了PD亚型的生物学差异：伴RBD的PD表现为菌源代谢物富集，支持"体优先"假说；而不伴RBD的PD则呈现神经精神疾病相关代谢特征。特别重要的是，发现对甲酚硫酸盐等菌源代谢物可能直接穿透血脑屏障参与PD发病，为理解α-突触核蛋白病理传播提供了新机制。研究所建立的代谢标志物组合为PD亚型早期诊断提供了新工具，对开发针对不同发病机制的个体化治疗策略具有重要指导意义。

讨论部分进一步指出，该研究解释了既往PD代谢研究结果不一致的原因——未区分PD亚型导致数据混杂。发现的代谢特征与睡眠调节（长链多不饱和脂肪酸代谢）和神经保护（苯甲酸代谢）等过程的关联，为理解PD临床症状异质性提供了新视角。局限性包括样本量较小和RBD评估方法不一致等问题，未来需要通过更大规模队列和粪便菌群测序进行验证。这项工作为PD精准医学发展奠定了重要基础，也为其他神经退行性疾病的亚型研究提供了方法论参考。