Merkel细胞癌自发消退与免疫治疗响应的克隆性T细胞扩增机制解析

本研究通过定量免疫组化与T细胞受体(TCR)测序技术，揭示了Merkel细胞癌(MCC)自发消退(STR)过程中细胞毒性T细胞激活与克隆扩增的关键机制。研究人员对比了自发消退与PD-L1抑制剂(avelumab)诱导消退的MCC病例，发现两者均伴随TCR克隆性升高、优势克隆扩增及新克隆出现，证实STR与免疫检查点抑制剂(ICI)响应共享相似的适应性免疫应答通路。该成果为理解肿瘤自发消退的免疫学基础提供了直接证据，发表于《npj Precision Oncology》。

　　

Merkel细胞癌(MCC)是一种罕见但侵袭性极强的神经内分泌皮肤肿瘤，其特殊之处在于部分病例会神秘地自发消退(Spontaneous Tumor Regression, STR)，而更多患者则对免疫检查点抑制剂(Immune Checkpoint Inhibitors, ICI)表现出显著响应。这种"自愈"现象长期困扰着科学家——究竟是怎样的免疫机制在发挥作用？美国国立卫生研究院(NIAMS)的Patrick Hallaert团队在《npj Precision Oncology》发表的研究，首次通过分子水平证据揭示了STR与ICI治疗共享的免疫应答机制。

研究团队捕获了一个难得的研究窗口：一位65岁男性患者的病毒阳性MCC在活检后8天自发消退。通过对比基线活检与消退期样本的免疫微环境，结合另一例avelumab治疗响应的病毒阴性MCC病例，研究者发现STR过程中出现CD8⁺ T细胞激活特征——颗粒酶B(Granzyme B, GzmB)表达升高、CD4/CD8比值下降，同时伴随免疫抑制性细胞(调节性T细胞Tregs和M2型巨噬细胞)的募集。更具突破性的是TCR测序结果：消退期肿瘤呈现TCR克隆性显著升高，既有优势克隆扩增，又出现新克隆群体，这种模式与ICI响应病例高度相似。

关键技术方法包括：

1. 定量免疫组化分析CD3/CD8/GzmB等7种免疫标志物在肿瘤中心与周边的空间分布；
2. 基于FFPE样本的TCRβ链CDR3区高通量测序；
3. 嵌套PCR检测Merkel细胞多瘤病毒(MCPyV)载量。研究队列包含1例STR患者和1例avelumab治疗患者的前后配对样本。

STR-associated changes in immune infiltrate suggest an activated cellular immune response
定量分析显示，自发消退期肿瘤虽然总免疫细胞密度降低，但细胞毒性标志物GzmB与CD3比值上升1.5倍，CD4/CD8比值从2.1降至1.3，证实CD8⁺ T细胞主导的杀伤作用。值得注意的是，FoxP3⁺ Tregs和CD163⁺ M2巨噬细胞同步增加，提示免疫系统在清除肿瘤同时启动了负反馈调控。

STR is associated with the expansion of TCR clones
TCR测序揭示STR期间克隆性指数从0.08升至0.21，前10大克隆频率总和从28%增至47%。尤为关键的是，新出现的克隆占总克隆数的19%，且部分基线低频克隆在消退期进入优势克隆行列。这种动态变化模式与avelumab治疗病例高度一致，后者同样显示克隆性指数从0.11升至0.24。

该研究首次证实MCC自发消退与ICI治疗共享相似的T细胞克隆扩增机制，为"活检诱导抗原释放触发免疫应答"假说提供了分子证据。发现病毒阴性MCC也能通过紫外线突变产生的新抗原(neoantigen)驱动克隆扩增，拓展了对非病毒性肿瘤免疫识别的认知。这些发现不仅解释了STR现象，更为优化免疫治疗策略提供了新思路——通过人为诱导类似STR的免疫激活状态，可能增强现有ICI疗效。研究局限性在于样本量稀少，未来需通过多中心合作验证结论，并鉴定驱动STR的特异性抗原靶点。