基于多中心大样本的人工智能共识模型CAIPS：肝癌预后预测与精准治疗新策略

本研究针对肝细胞癌(HCC)异质性导致的预后评估和治疗响应预测难题，通过整合10种机器学习算法(101种组合)对6个多中心队列(n=1110)进行系统分析，构建了七基因共识人工智能预后标志物(CAIPS)。该模型在预测准确性上超越150个已发表标志物和传统临床参数，并通过多组学分析揭示CAIPS高分患者存在代谢紊乱和基因组不稳定性特征，而低分患者对TACE、靶向治疗和免疫治疗更敏感。研究进一步通过药物重定位筛选出Irinotecan和BI-2536作为潜在治疗药物，并证实PITX1通过Wnt/β-catenin通路促进HCC进展。这项发表于《npj Precision Oncology》的研究为肝癌精准医疗提供了多维生物标志物系统。

　　

肝细胞癌(HCC)作为全球癌症相关死亡的第三大原因，五年生存率不足20%，其治疗面临巨大挑战。肿瘤异质性导致患者对现有疗法（如手术切除、TACE、靶向治疗）响应差异显著，而传统TNM分期系统难以满足个体化治疗需求。更棘手的是，目前缺乏能同时预测预后和指导治疗的可靠生物标志物，这使得肝癌精准医疗的发展陷入瓶颈。

为解决这一难题，来自中南大学湘雅医学院附属海口医院的研究团队开展了这项开创性研究。研究人员创新性地整合10种机器学习算法（包括StepCox[both]、GBM等101种组合），对来自TCGA-LIHC、CHCC等6个多中心队列的1110例HCC样本进行系统分析，构建出共识人工智能预后标志物CAIPS。该模型包含7个关键基因（GTPBP4、NCL、PITX1、PTTG1、RAMP3、STC2和SYNE1），在预测总生存期(OS)方面展现出0.7以上的C-index，显著优于150个已发表标志物和临床参数。

研究采用多组学整合分析技术，包括转录组测序（TPM标准化）、全外显子测序（SNV分析）、拷贝数变异(CNV)检测（GISTIC2.0算法）以及表观遗传学分析（DNA甲基化β值）。通过TIMER2.0和ESTIMATE算法进行免疫微环境解析，结合CTRP/PRISM/CMap数据库开展药物重定位筛选，并利用体内外实验（CCK-8、流式细胞术、裸鼠成瘤等）验证机制。

Construction of CAIPS
通过101种机器学习组合的系统比较，发现StepCox[both]+GBM构建的七基因模型最具预测力。SHAP分析显示RAMP3、GTPBP4和STC2对模型贡献最大，其中PITX1在37个独立队列的meta分析中证实其过表达与不良预后显著相关（HR=1.29, p<0.001）。

Prognostic value of CAIPS
CAIPS在预测OS、DSS、PFI等临床终点上均优于传统指标。Nomogram分析显示整合CAIPS评分、年龄和分期的模型具有优异校准度（C-index>0.7）。值得注意的是，CAIPS低分组患者对TACE治疗的客观缓解率提高27%（GSE104580队列）。

Biological function of CAIPS
高分亚组富集于E2F靶点、Myc靶点v1和MTORC1信号等促癌通路，而低分组以胆汁酸代谢为特征。Wnt/β-catenin通路在PITX1高表达组显著激活（p<0.001），这通过WB实验证实β-catenin蛋白稳定性受PITX1调控。

Immunological profiling
低CAIPS组显示CD4⁺ T细胞和中央记忆CD8⁺ T细胞浸润增加，免疫检查点分子PDCD1LG2表达升高。TIDE分析提示该亚组可能对抗PD-1治疗敏感（p<0.05）。

Genomic landscape
高分组具有特征性基因组变异：TP53突变率增加3倍（p=0.002），8q24.21(MYC)扩增和17p13.1(TP53)缺失频率显著升高，提示基因组不稳定性增强。

Therapeutic discovery
从8543种化合物中筛选出Irinotecan（CMap评分<-90）和BI-2536，体外实验证实两者对高CAIPS细胞系Hep3B的IC₅₀低于5μM。机制研究发现PITX1敲除通过抑制Wnt/β-catenin信号使凋亡率提升3倍（p<0.001）。

这项研究的意义在于三方面突破：首先，CAIPS作为首个整合多组学和多算法的HCC预后系统，解决了传统标志物灵敏度/特异性不足的问题；其次，通过关联治疗响应谱，首次实现从预后预测到治疗指导的全流程覆盖；最后，发现PITX1-Wnt/β-catenin轴这一新的治疗靶点，为联合策略开发提供理论依据。研究者特别指出，虽然CAIPS在回顾性队列中表现优异，但仍需前瞻性临床试验验证，这也是团队下一步的重点方向。

值得注意的是，该研究也存在一定局限：批次效应可能影响多中心数据整合，且PITX1调控β-catenin的具体分子机制仍需深入解析。不过，这些发现已为肝癌精准医疗树立了新标杆——正如讨论部分强调的，CAIPS框架首次实现了从风险分层到用药指导的闭环管理，其方法论也可拓展至其他癌种的研究中。