YY1/lncRNA BLACAT1/miR-605-3p轴在胶质母细胞瘤中的调控机制及治疗潜力

本研究揭示了转录因子YY1通过激活lncRNA BLACAT1，进而抑制miR-605-3p表达，促进胶质母细胞瘤(GBM)进展的分子机制。研究人员通过生物信息学分析、TCGA数据集挖掘及体内外实验，发现YY1/BLACAT1/miR-605-3p轴调控ARPC1B、FOSL1等6个靶基因，影响肿瘤迁移、血管生成及微环境重塑。该研究为GBM提供了新的治疗靶点，相关成果发表于《npj Precision Oncology》。

　　

胶质母细胞瘤(GBM)是最具侵袭性的原发性脑肿瘤，标准治疗方案仅能延长患者生存期至14-16个月，亟需突破性治疗策略。近年来，长链非编码RNA(lncRNA)和微小RNA(miRNA)的调控网络成为肿瘤研究热点，但YY1转录因子如何通过lncRNA BLACAT1调控miR-605-3p的分子机制尚不明确。吉林大学的研究团队通过多组学整合分析，揭示了这一轴心通路在GBM中的关键作用。

研究团队运用生物信息学预测结合TCGA-GBM数据集筛选出miR-605-3p的10个潜在靶基因，其中ARPC1B、FOSL1等6个基因与YY1表达显著正相关。通过qRT-PCR、Western blot等技术，发现GBM细胞中YY1 mRNA升高3.8倍，BLACAT1增加2.4-2.7倍，而miR-605-3p降至0.3倍。关键实验包括ChIP-qPCR验证YY1对BLACAT1启动子的直接结合，双荧光素酶报告基因检测证实miR-605-3p对靶基因3'UTR的特异性调控，以及皮下移植瘤模型评估治疗潜力。

研究结果
Identification and validation of miR-605-3p target genes
通过TargetScan和TCGA数据交叉分析，鉴定出ARPC1B、FOSL1等6个与YY1强相关(R>0.5)的miR-605-3p靶基因。生存分析显示这些基因高表达与不良预后显著相关，且参与细胞外基质结合、VEGF信号通路等肿瘤进展关键过程。

YY1/BLACAT1 axis is upregulated in GBM cells
实验证实GBM细胞中YY1及其下游分子显著上调：YY1蛋白增加1.55倍，免疫荧光显示其核定位增强3.6倍；靶基因ITGA3、PXN等蛋白水平上升1.2-1.9倍，而miR-605-3p表达被抑制70%。

YY1 transcriptionally activates BLACAT1
ChIP-qPCR显示YY1在BLACAT1启动子的富集度提高2.2倍。YY1敲除使BLACAT1表达降低67%，该效应可被miR-605-3p抑制剂逆转，证实YY1→BLACAT1→miR-605-3p的级联调控。

Functional validation
YY1敲除使细胞迁移减少53-75%，侵袭下降53-62%，克隆形成抑制43-53%。在HUVEC血管形成实验中，YY1缺失导致血管分支数减少46%，证实其对肿瘤血管生成的调控作用。

In vivo validation
U251移植瘤模型中，YY1敲除使肿瘤体积从2036 mm³降至260 mm³。miR-605-3p拮抗剂部分恢复肿瘤生长至1558 mm³，而激动剂进一步抑制至721 mm³，证明该轴的临床转化潜力。

讨论与意义
该研究首次阐明YY1通过转录激活BLACAT1，形成ceRNA网络海绵吸附miR-605-3p，进而解除对ARPC1B、FOSL1等促癌基因的抑制。这种非经典调控模式不仅驱动GBM增殖侵袭，还通过调节氧化应激(ROS降低55%)、炎症因子(IL-6下降51%)和纤维化(α-SMA减少40%)重塑肿瘤微环境。研究提出的"YY1抑制剂+miR-605-3p模拟物"联合策略，为克服GBM异质性和耐药性提供了新思路。未来需在患者来源模型和免疫治疗联合方案中验证这一靶点的临床价值。