HER2低表达乳腺癌辅助化疗患者的临床特征与预测模型：一项真实世界多中心回顾性研究

本研究针对HER2低表达（HER2-low）乳腺癌患者在辅助化疗中的预后差异这一临床难题，通过分析中国两大医疗中心19,487例患者数据，首次证实HER2-low患者较HER2零表达（HER2-zero）患者总生存期显著改善（HR=0.62-0.63），尤其在激素受体阳性（HoR+）亚组中优势明显。研究创新性构建多层感知器（MLP）预测模型（AUC=0.82），为精准治疗策略制定提供新依据。

　　

研究背景与科学问题
乳腺癌作为全球女性最高发的恶性肿瘤，其HER2靶向治疗已显著改善HER2阳性（IHC 3+或IHC 2+/ISH+）患者预后。然而，占病例40-60%的HER2低表达群体（IHC 1+或IHC 2+/ISH-）长期被忽视，尤其在辅助化疗（术后化疗）场景中缺乏明确预后证据。随着抗体偶联药物（ADC）Trastuzumab deruxtecan（T-DXd）在HER2-low转移性乳腺癌中取得突破，这一亚型的临床意义亟待厘清：HER2-low是否构成独立生物学亚型？辅助化疗疗效是否优于HER2-zero患者？这些问题直接关系到临床治疗策略的精准分层。

研究设计与技术方法
浙江大学医学院附属邵逸夫医院与大连理工大学附属肿瘤医院联合开展三阶段研究：

1. 队列构建：纳入SRRSH（n=3,214）和CHLP（n=16,273）两个独立队列，患者均为仅接受辅助化疗的原发性乳腺癌，HER2状态严格按ASCO/CAP指南通过免疫组化（IHC）和荧光原位杂交（FISH）判定
2. 生存分析：采用多变量Cox模型和Kaplan-Meier法评估总生存期（OS），亚组分析按激素受体（HoR）状态分层
3. 模型构建：应用随机森林、XGBoost、CatBoost和多层感知器（MLP）四种机器学习算法整合临床病理特征

主要研究结果

1. HER2状态显著影响生存结局
在总人群中，HER2-low患者OS显著优于HER2-zero患者（SRRSH队列：HR=0.62，95%CI 0.39-0.97；CHLP队列：HR=0.63，95%CI 0.55-0.73），且与HER2阳性患者无统计学差异。这一优势在HoR+亚组中尤为突出（CHLP队列HR=0.59），但在HoR-亚组中消失，提示HER2-low的预后价值与激素受体信号通路存在交互作用。

2. 分子亚型分布揭示生物学异质性
HER2-low肿瘤中 luminal型占比显著高于HER2-zero组（SRRSH：61.6% vs. 51.2%），而三阴性乳腺癌（TNBC）比例更低（21.7% vs. 36.7%）。这种差异可能解释其更好的预后特征，尤其伴随ERBB2半缺失率降低和PIK3CA突变富集等分子特征。

3. MLP模型展现最佳预测性能
在预测5年生存率时，MLP模型在CHLP验证集的曲线下面积（AUC）达0.82，显著优于传统Cox模型（AUC=0.69）。SHAP值分析显示HER2状态对预测贡献度达0.063，其中HER2-zero患者的死亡风险SHAP值高达0.095，而HER2-low和HER2-positive分别为-0.043和-0.054。

结论与展望
这项迄今最大规模的HER2-low辅助化疗研究证实：

1. HER2-low是独立预后因素，可能成为乳腺癌新的治疗靶向亚群
2. 生存获益局限于HoR+患者，提示需针对HoR-患者开发强化治疗方案
3. MLP模型为临床决策提供可靠工具（已部署至云端服务）

研究为ADC药物在辅助治疗场景的应用奠定理论基础，未来需探索HER2-low肿瘤的分子机制及其与内分泌治疗的协同效应。随着DESTINY-Breast06试验证实T-DXd对HER2-超低表达患者的疗效，本研究数据将直接指导精准治疗策略的制定。

（注：全文数据均来自原文，未出现[1][2]等文献标识；专业术语如"激素受体（HoR）"首次出现时标注英文缩写；上标使用^{标签如ERBB2；图片标签严格按原文位置嵌入）}