血浆蛋白质组孟德尔随机化与共定位分析揭示中风治疗新靶点：FURIN、F11、DDHD2和VSIR的遗传学证据

本研究针对中风治疗靶点匮乏的临床难题，通过孟德尔随机化(MR)和共定位分析技术，系统筛选了2940种血浆蛋白质与中风及其亚型的因果关系。研究人员发现FURIN、F11(凝血因子XI)、DDHD2和VSIR等4个潜在治疗靶点，其中FURIN与全缺血性中风(IS)显著相关，F11特异性关联心源性栓塞性中风，DDHD2和VSIR则与小血管性中风相关。该研究为精准药物开发提供了重要遗传学依据，相关成果发表于《BMC Neurology》。

　　

中风作为全球第二大死因和第三大致残原因，其治疗始终面临严峻挑战。尽管血管再通（如rtPA溶栓和机械取栓）仍是缺血性中风的主要临床手段，但狭窄的时间窗和缺血再灌注损伤严重限制了疗效。更棘手的是，约20%患者会在5年内复发中风，凸显现有预防策略的不足。在这种背景下，湖南中医药大学第一附属医院赵雪玲团队联合多家机构，通过创新性地整合孟德尔随机化(Mendelian randomization, MR)和共定位分析技术，在血浆蛋白质组范围内系统筛选中风治疗靶点，相关突破性成果发表在《BMC Neurology》。

研究团队主要运用三大关键技术：1)基于UK Biobank-Proteome-wide Association Study(UKB-PPP)和冰岛deCODE数据库的蛋白质数量性状位点(pQTL)数据，采用两样本MR分析评估2940-4907种血浆蛋白与中风的因果关系；2)通过贝叶斯共定位分析(PPH4≥0.8)验证靶点可靠性；3)结合表型全关联研究(PheWAS)和蛋白互作网络(PPI)预测靶点副作用和相互作用。样本来源于欧洲人群的GWAS汇总数据，包括UKB-PPP(54,219人)、deCODE(35,559人)和MEGASTROKE联盟(521,612人)等队列。

研究结果

血浆蛋白质与中风的显著关联(UKB-PPP)

初步MR分析发现11个蛋白与中风或其亚型显著相关：LPA、FURIN和MST1与全中风呈正相关，FKBPL则呈负相关。值得注意的是，FURIN不仅与全中风[OR=1.192]显著相关，还与任何缺血性中风(IS)[OR=1.253]存在强关联。在亚型分析中，F11与心源性栓塞性中风[OR=1.220]，ITGAV与大动脉性中风[OR=1.865]，而DDHD2[OR=0.451]和VSIR[OR=0.807]则与小血管性中风呈负相关。

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冰岛队列验证结果

deCODE数据进一步验证了F11与心源性栓塞性中风的强关联[OR=1.333]，而MMP12与大动脉性中风[OR=0.779]呈负相关。这些发现在异质性和多效性检验中均表现稳健(P>0.05)。

共定位分析确认靶点

共定位分析为4个关键靶点提供强支持：FURIN与全中风(PPH4=0.94)和IS(PPH4=0.94)、F11与心源性栓塞性中风(PPH4=0.96)、VSIR(PPH4=0.98)和DDHD2(PPH4=0.85)与小血管性中风。这些蛋白在基因和蛋白表达水平的影响方向一致。

靶点副作用预测

PheWAS显示FURIN显著影响17种表型(P_fdr<0.05)，包括高血压和冠心病等心血管疾病；F11与静脉血栓栓塞(VT)相关；DDHD2与抗高血压药物使用相关，而VSIR未显示显著副作用。

药物靶点验证

通过DrugBank数据库发现F11已有多个靶向药物（如人凝血酶），而FURIN、DDHD2和VSIR尚未有获批药物，具有重要研发潜力。蛋白互作网络显示FURIN与GAS6存在功能关联。

结论与讨论

该研究通过多组学整合分析，首次系统鉴定出FURIN、F11、DDHD2和VSIR作为中风亚型特异性治疗靶点的遗传学证据。其中FURIN作为前蛋白转化酶，通过调控BDNF、NGF等神经保护因子和NMDA受体介导的兴奋性毒性，在缺血性神经损伤中发挥双重作用。临床前研究显示，抑制FURIN可减轻血管重塑和动脉粥样硬化，其血浆水平与急性心肌梗死患者的不良预后显著相关。

F11（凝血因子XI）的发现尤为关键，其抑制剂在临床试验中已显示出良好的安全性特征。PACIFIC-Stroke和AXIOMATIC-SSP等临床试验证实，Asundexian和Milvexian等新型FXI抑制剂可显著降低出血风险，为心源性栓塞性中风的防治带来新希望。

DDHD2作为脑神经元中主要的三酰甘油脂肪酶，通过调节脂滴分解影响小胶质细胞炎症反应，而VSIR（VISTA）则通过抑制T细胞活化调控神经免疫反应。尽管这两个靶点在卒中领域研究较少，但其在突触可塑性和免疫调节中的独特作用，为小血管性中风提供了全新干预视角。

该研究的创新性在于：1)采用严格cis-pQTL筛选标准(P<5×10^-8, F>10)，有效避免弱工具变量偏差；2)通过共定位和SMR分析增强因果推断可靠性；3)整合欧洲多个人群队列（总计>60万人），提高统计效能。局限性包括样本均来自欧洲人群，以及部分蛋白缺乏足够SNP进行敏感性分析。

这些发现不仅为中风精准治疗提供了新靶点，更重要的是建立了从遗传学到临床转化的研究范式。特别是FURIN作为跨心血管和脑血管疾病的共同靶点，可能为动脉血管疾病的广谱治疗开辟新途径。未来需要跨祖先验证和更多临床前研究，以加速这些靶点向临床应用的转化。