基于网络药理学与实验验证揭示补骨脂甲苷A通过抑制炎症及细胞外基质沉积改善糖尿病肾病肾小球系膜细胞异常的分子机制

南京科研团队针对糖尿病肾病(DN)中系膜细胞(MCs)异常增殖及细胞外基质(ECM)沉积等核心病理过程，通过网络药理学筛选TNF-α/MMP9等8个核心靶点，结合体内外实验证实补骨脂甲苷A(CA)可显著抑制高糖(HG)诱导的ECM积累和炎症反应，为中药单体治疗DN提供新策略。

　　

糖尿病肾病(DN)作为糖尿病最严重的微血管并发症，全球约24.3%的糖尿病患者会发展为慢性肾脏病(CKD)。当前临床主要通过控制血糖、血压等对症治疗，但无法阻断系膜细胞(MCs)异常增殖导致的肾小球硬化——这一DN进展的核心环节。南京的研究团队发现传统中药补骨脂(Semen Astragali Complanati)主要活性成分补骨脂甲苷A(Complanatoside A, CA)具有显著肾脏保护作用，但其多靶点作用机制尚未阐明。

研究团队创新性地采用网络药理学结合实验验证的策略。首先建立高脂饮食/链脲佐菌素(HFD/STZ)诱导的糖尿病小鼠模型和高糖(HG)刺激的小鼠系膜细胞模型，通过病理学检测发现CA能显著改善肾小球基底膜(GBM)增厚、系膜基质扩张等典型病变。借助网络药理学从198个潜在靶点中筛选出TNF-α、AKT1、MMP9等8个核心靶点，分子 docking 证实CA与这些靶点具有高结合亲和力。

关键技术包括：1) 建立HFD/STZ诱导的糖尿病小鼠模型和HG刺激的SV40 MES13细胞模型；2) 采用网络药理学预测靶点并构建蛋白互作(PPI)网络；3) 通过分子对接验证CA与核心靶点的结合能力；4) 使用Western blot、免疫组化等技术检测ECM相关蛋白(Col IV、FN)及炎症因子表达。

Complanatoside A relieves kidney injuries
CA干预显著降低糖尿病小鼠肾脏指数(11.2→7.8 mg/g)，改善尿蛋白/肌酐比值(UACR)。病理染色显示CA组肾小球胶原沉积减少42.6%，系膜区扩张改善率达57.3%。

抑制ECM积累与炎症反应
在HG刺激的MCs中，CA剂量依赖性下调纤维连接蛋白(FN)和IV型胶原(Col IV)表达(分别降低68%和54%)，同时抑制IL-6、TNF-α等炎症因子分泌。

网络药理学揭示核心靶点
构建"成分-靶点-通路"网络识别出8个核心基因，主要富集于PI3K-AKT和NF-κB信号通路。分子对接显示CA与MMP2结合能达-8.7 kcal/mol，与PTGS2(COX-2)结合位点形成稳定氢键。

讨论与结论
该研究首次系统阐明CA通过双重调控炎症通路(TNF-α/NF-κB)和ECM代谢(MMP2/9)改善DN的新机制。特别值得注意的是，CA对早期DN关键病理环节——系膜细胞异常增殖的抑制作用，为阻断糖尿病肾小球硬化进程提供了精准干预策略。研究成果不仅为中药单体治疗代谢性疾病并发症提供范例，其采用的"网络预测-实验验证"研究模式也为传统药物机制研究开辟了新路径。论文发表于《Tissue and Cell》杂志，相关技术已申请中国发明专利(No. 202305011)。