基于QSAR与q-RASAR模型的多样化化学品急性毒性预测：保护人类健康的新策略

为解决化学品暴露导致的人类健康风险问题，研究人员通过定量构效关系(QSAR)与定量跨读构效关系(q-RASAR)模型，首次建立了以人类最低毒性剂量(pTDLo)为终点的预测体系。该模型在TOXRIC数据库验证中表现优异（Q2F1=0.812），并成功应用于农药和药物数据库筛查，为早期毒性评估提供了高效工具。

　　

随着农药、化妆品和药物等化学品的广泛应用，人类通过食物残留和环境接触暴露于多种有毒物质的风险显著增加。这些化学品可能引发内分泌干扰、癌症和神经毒性等健康问题。然而，传统毒性评估方法如动物实验（in vivo）成本高昂且存在伦理争议，而体外（in vitro）测试结果往往难以直接转化到人体。尽管计算毒理学（in silico）中的定量构效关系(QSAR)和跨读构效关系(RA)技术已被广泛应用，但现有研究多聚焦于非人类终点（如大鼠LC₅₀），缺乏针对人类特异性毒性指标如最低毒性剂量(TDLo)的预测模型。这一空白严重限制了化学品安全评估的准确性和效率。

为应对这一挑战，某大学的研究团队在《Toxicology Letters》发表了一项开创性研究，首次将QSAR与定量跨读构效关系(q-RASAR)相结合，建立了人类急性毒性的预测模型。研究利用TOXRIC数据库的121种有机化合物数据，通过KNIME平台进行数据清洗，采用偏最小二乘(PLS)算法构建模型，并引入分子相似性和误差描述符增强预测能力。关键实验技术包括：基于0D-2D分子描述符的化学计量学分析、Y随机化验证、以及农药属性数据库(PPDB)和DrugBank数据库的毒性筛查。

结果与讨论

1. 模型性能：q-RASAR模型在内部验证中R²=0.710，外部验证Q2_F1=0.812，显著优于传统QSAR方法。Δr²_m(test)=0.087表明其稳健性。
2. 结构特征：碳-碳键在拓扑距离5和8的位置、最小E状态指数升高与毒性增强显著相关，为化学品设计提供规避依据。
3. 应用验证：模型成功筛查出PPDB中高风险农药和DrugBank中3660种研究性药物的潜在毒物，证实其实际应用价值。

结论与意义
该研究首次实现了人类特异性TDLo终点的精准预测，填补了生态毒理学数据空白。q-RASAR模型兼具RA的可靠性（通过结构相似性）和QSAR的可解释性（通过描述符分析），为药物研发早期毒性筛选和农药风险评估提供了高效工具。通过识别关键毒性结构特征，该成果还将指导设计更安全的化学品，推动绿色化学发展。研究严格遵循OECD原则，其方法论框架可扩展至其他毒性终点预测，对保护人类健康和生态环境具有深远意义。