南非蛇毒乙酰胆碱酯酶与胆碱酯酶抑制剂的相互作用研究：老药新用治疗蛇咬伤神经毒性的探索

本研究针对蛇咬伤中毒治疗中抗蛇毒血清的局限性，探索了临床常用阿尔茨海默病药物（如他克林、加兰他敏和多奈哌齐）对南非眼镜蛇毒中乙酰胆碱酯酶（AChE）的抑制作用。研究发现这些药物能有效抑制蛇毒AChE活性（IC50 0.49-3.73 μM），为开发小分子辅助疗法提供了新思路，对解决热带地区蛇咬伤治疗困境具有重要意义。

　　

蛇咬伤被世界卫生组织列为"被忽视的热带病"，每年导致数万人死亡，尤其在医疗资源匮乏地区。传统抗蛇毒血清虽有效，但存在储存条件苛刻、成本高、易过敏等问题。更棘手的是，某些眼镜蛇毒中的乙酰胆碱酯酶（AChE）可能通过快速水解神经递质乙酰胆碱，加剧神经肌肉麻痹——这一机制尚未完全阐明，也缺乏针对性治疗手段。面对这一挑战，南非西北大学的研究团队独辟蹊径，探索将已获批的阿尔茨海默病药物"老药新用"，相关成果发表在《Toxicon》上。

研究采用Ellman法测定酶活性，比较了南非四种蛇毒（以环颈眼镜蛇Hemachatus haemachatus和黑颈眼镜蛇Naja nivea为主）与电鳗、人源AChE的活性差异，并通过浓度梯度实验评估三种胆碱酯酶抑制剂（他克林、加兰他敏、多奈哌齐）的抑制效果。

【结果】
• 蛇毒AChE活性特征：环颈眼镜蛇和黑颈眼镜蛇毒液AChE活性最高（达电鳗AChE活性的50%），而加蓬咝蝰等蛇种几乎无活性，印证了AChE在眼镜蛇科的特异性分布。
• 抑制剂效果比较：三种药物对蛇毒AChE均呈浓度依赖性抑制，他克林抑制最强（IC₅₀ 0.49 μM），多奈哌齐次之（1.21 μM），加兰他敏稍弱（3.73 μM），且蛇毒AChE敏感性高于人源酶2-10倍。
• 种属差异分析：蛇毒AChE（可溶性单体）与脊椎动物（膜结合型）结构差异可能解释抑制效果的差异，提示靶向干预的可行性。

【结论与意义】
研究首次系统证实临床AChE抑制剂可高效阻断南非眼镜蛇毒中的AChE活性。这一发现具有双重价值：理论上，揭示了蛇毒AChE通过"乙酰胆碱耗竭"加剧神经毒性的潜在机制；应用上，为开发口服、耐热、低成本的小分子辅助疗法提供了候选药物。特别是他克林，其抑制强度（nM级）与已知最敏感的东南亚金环蛇毒AChE相当。作者建议进一步研究这些药物与抗蛇毒血清的协同效应，以应对WHO提出的"到203年将蛇咬伤负担减半"的全球目标。该研究为热带病药物再定位提供了典范，也为理解蛇毒进化与神经毒性关系开辟了新视角。