奥沙利铂治疗结直肠癌腹膜转移瘤诱导免疫检查点阻断反应预测标志物的研究

推荐：针对结直肠癌(CRC)腹膜转移(PM)患者治疗选择有限、预后差的临床难题，研究者通过Pressurized IntraPeritoneal Aerosol Chemotherapy (PIPAC)联合奥沙利铂的局部治疗，发现其能降低肿瘤基因组异质性、诱导三级淋巴结构(TLS)形成及免疫检查点(PD-1/TIGIT)表达，为联合免疫检查点抑制剂(ICIs)治疗提供新策略。

　　

腹膜转移是结直肠癌(CRC)患者治疗失败的常见原因，传统全身化疗效果有限，5年生存率不足15%。Pressurized IntraPeritoneal Aerosol Chemotherapy (PIPAC)作为一种新兴腹腔局部化疗技术，通过气溶胶化奥沙利铂的高浓度递送，为不可切除腹膜转移患者带来希望。然而，其作用机制及联合治疗潜力尚不明确。荷兰乌得勒支大学医学中心等机构的研究团队通过前瞻性生物样本库构建与多组学分析，揭示了PIPAC诱导免疫微环境重塑的关键机制，相关成果发表于《Translational Oncology》。

研究团队对20例接受PIPAC治疗的CRC-PM患者进行纵向采样，建立包含169份活检组织、36份腹水的生物样本库。采用单细胞核型测序(sc-karyoSeq)分析基因组演化，RNA测序和蛋白质组学解析分子特征，结合免疫组化验证组织病理改变。腹水样本通过ELISA和蛋白质芯片评估抗体反应性。

研究结果

1. PIPAC降低肿瘤基因组复杂性
   sc-karyoSeq显示治疗后肿瘤细胞非整倍性评分降低43%，克隆异质性显著下降，提示奥沙利铂选择性清除基因组不稳定亚群。

2. 缺氧微环境重塑
   RNA测序发现缺氧相关基因(HIF1A靶基因、CA9)表达下调，与KEGG通路分析显示的免疫抑制信号(TGF-β/IL-10)减弱一致。

3. 免疫微环境激活
   蛋白质组学鉴定出76个PIPAC诱导蛋白，其中32个为免疫球蛋白。免疫组化证实CD3⁺ T细胞和CD20⁺ B细胞浸润增加5-8倍，并形成具有高内皮微静脉(MECA-79⁺)的三级淋巴结构(TLS)。

4. 免疫检查点上调
   TLS内T细胞高表达PD-1/TIGIT/EBI3，B细胞呈现MHC II类分子(HLA-DR)激活状态。腹水IgG1-4水平提升2.3倍，抗体芯片显示肿瘤反应性抗体靶点增加17种。

结论与意义
该研究首次阐明PIPAC通过双重机制发挥作用：一方面通过基因组净化效应清除恶性克隆，另一方面诱导免疫原性细胞死亡(ICD)触发TLS形成。特别值得注意的是，TLS中PD-1^hi T细胞与B细胞的协同激活，为联合PD-1/CTLA-4抑制剂提供了理论依据。尽管PIANO试验在胃癌中未显示生存获益，但本研究揭示的TLS动态演化规律，为优化给药时序（建议2-3周期PIPAC后序贯ICIs）提供了精准生物标志物。未来需在类器官模型和人源化小鼠中验证TLS功能，并探索TIGIT抑制剂等新型联合策略。这项"从临床到实验室"的反向转化研究，为腹膜转移这一"免疫荒漠"的微环境重塑开辟了新途径。