淋巴结孤立肿瘤细胞簇(ITC)与PD-L1表达在微卫星不稳定高表达胃癌中的预后价值研究

针对MSI-H（微卫星不稳定高表达）胃癌预后差异机制不明的问题，南京医科大学第二附属医院团队通过941例胃癌队列分析，首次揭示ITC（孤立肿瘤细胞簇）在阴性淋巴结的高发生率及其独立不良预后价值，同时发现PD-L1+免疫细胞预示良好生存。该研究为MSI-H胃癌精准分层治疗提供新靶点，发表于《Translational Oncology》。

　　

胃癌作为全球第五大高发恶性肿瘤，其分子异质性一直是临床治疗的难点。2014年TCGA（癌症基因组图谱）提出的分子分型中，微卫星不稳定高表达（MSI-H）亚型因独特的免疫原性备受关注，但既往研究对其预后争议不断——既有报道称其生存优势，也有学者发现早期患者预后更差。更关键的是，驱动MSI-H内部预后差异的因素尚属空白。南京医科大学第二附属医院团队在《Translational Oncology》发表的研究，通过系统性分析941例胃癌队列，首次揭示了淋巴结孤立肿瘤细胞簇（ITC）和PD-L1表达这一对"矛盾因子"如何塑造MSI-H胃癌的独特命运。

研究团队从2016-2023年手术切除的941例胃癌中筛选出53例MSI-H病例（占5.6%），采用多学科技术手段展开深度解析。通过免疫组化（IHC）检测MMR蛋白（MLH1/PMS2/MSH2/MSH6）缺失确认MSI-H状态，EBER原位杂交排除EBV感染，并利用全淋巴结pan-CK染色精准识别ITC（定义：≤0.2 mm的细胞簇或<200个孤立细胞）。同时采用SP263抗体评估PD-L1在肿瘤细胞（TC）和免疫细胞（IC）的表达，结合临床病理参数和生存数据，运用Cox回归模型挖掘预后因素。

Clinicopathological characteristics of dMMR/MSI-H GCs
研究发现MSI-H胃癌呈现"矛盾特征"：既有老年女性、胃窦部好发、淋巴结转移少等有利特征，又兼具肿瘤体积大（平均6.1 cm）、混合型Lauren分类（68.0%）等高危因素。值得注意的是，70%病例在HE阴性淋巴结中发现ITC，若纳入分期将使38%的pN0病例降级。

High frequency of ITC in negative LNs
比较TCGA其他亚型发现，ITC在MSI-H组发生率（70%）显著高于EBV阳性（11.1%）和CIN亚型（19%），与GS亚型（71.4%）相当。但独特的是，MSI-H的ITC与肿瘤体积（OR=9.203）、Lauren分型等显著相关，而其他亚型无此规律。

Correlation between ITC and clinicopathological factors
多因素分析显示，肿瘤直径≥6 cm是ITC的独立预测因子（P=0.005）。生存数据更揭示：ITC阳性患者死亡风险增加4.7倍，且N⁺ITC⁺组预后最差，而真正N^-ITC^-组5年生存率最优。

PD-L1的双面作用
PD-L1⁺免疫细胞（IC≥25%）使死亡风险降低83%（HR=0.17），而肿瘤细胞PD-L1无显著影响。这解释了为何MSI-H胃癌整体生存优势不明显，但免疫治疗响应率突出——IC高表达群体可能通过激活预存免疫应答获益。

这项研究首次确立ITC作为MSI-H胃癌独立不良预后指标，并揭示PD-L1⁺免疫细胞的保护作用。临床实践中，建议对MSI-H胃癌常规开展淋巴结pan-CK染色，并将PD-L1评估重点放在肿瘤浸润免疫细胞。该发现不仅解释了既往关于MSI-H预后争议的根源，更为精准免疫治疗筛选提供分子标志物。未来研究可进一步探索ITC形成与MSI特异性免疫逃逸机制的关联，以及PD-1/PD-L1抑制剂在ITC阳性亚群中的疗效差异。