新型减毒高免疫原性天花疫苗dBTF成功保护小鼠和猕猴免受猴痘病毒感染

为解决现有天花疫苗ACAM2000副作用大和MVA-BN供应不足的问题，中国科学院研究人员通过基因工程改造痘苗病毒天坛株，开发出三重基因缺失（TK/F4L/B2R）的减毒疫苗dBTF。该疫苗在保持高免疫原性的同时显著降低毒性，单剂接种即可有效保护小鼠和猕猴免受猴痘病毒（MPXV）攻击，为应对当前猴痘疫情提供了新的疫苗选择。

　　

猴痘疫情自2022年爆发以来持续构成全球公共卫生威胁，世界卫生组织于2024年8月再次宣布其为国际关注的公共卫生紧急事件。现有疫苗ACAM2000存在心肌炎等严重副作用，而更安全的MVA-BN疫苗供应严重不足且需要多次接种。面对这一紧迫挑战，中国科学院的研究团队在《npj Vaccines》发表重要成果，通过对传统天花疫苗株进行创新改造，开发出具有临床应用前景的新型疫苗。

研究团队采用基因工程技术对痘苗病毒天坛株(VTT)进行改造，通过删除调控核苷酸代谢的TK（胸苷激酶）和F4L（核糖核苷酸还原酶小亚基）基因降低病毒复制能力，同时删除先天免疫调节因子B2R（poxin蛋白）基因以增强免疫原性。研究通过体外细胞实验、兔模型皮肤反应测试、小鼠和猕猴攻毒实验等多层次验证，采用ELISA、ELISPOT、qRT-PCR等技术评估免疫反应和病毒载量。

研究结果显示，三重基因缺失的dBTF病毒在BSC-40和LO2细胞中复制能力显著降低（

），且成功激活cGAS/STING通路促进干扰素产生（

）。动物实验中，dBTF在兔皮肤模型引起的红斑面积仅为野生型VTT的三分之一（

），在免疫缺陷裸鼠中完全无致死性（

）。

免疫保护实验证实，单剂10⁵ PFU的dBTF即可诱导高水平中和抗体（图4C）和T细胞反应（图4D），对VTT致死攻击提供完全保护（图4E）。针对猴痘病毒的攻击，dBTF免疫组猕猴仅出现1-6个皮肤病灶，显著低于对照组的75-452个（图6E），且各组织病毒载量降低2-3个数量级（图6G-H）。

该研究创新性地通过"减毒+免疫增强"双策略开发出dBTF疫苗，其优势体现在：1）安全性优于ACAM2000；2）单剂有效性优于需要两剂的MVA-BN；3）对当前流行的IIb分支和潜在威胁的I分支MPXV均具有交叉保护。研究为应对全球疫苗短缺提供了重要解决方案，同时为其他正痘病毒疫苗开发提供了新思路。基因改造策略中B2R缺失激活cGAS/STING通路的设计，也为增强疫苗免疫原性提供了普适性方法学参考。