埃及痴呆队列代谢组学分析：构建神经暴露组模型的关键一步

本研究针对痴呆这一全球健康挑战，通过代谢组学技术揭示了埃及阿尔茨海默病(AD)和血管性痴呆(VaD)患者的独特代谢特征。研究人员采用非靶向LC-MS技术分析137例患者和100例健康对照的血清样本，鉴定出AD组59个、VaD组69个显著改变的代谢物，包括多种环境污染物。研究发现AD以氨基酸代谢紊乱为主，VaD以嘌呤代谢异常为特征，为理解环境因素与神经退行性疾病的关联提供了新视角，对全球痴呆预防策略制定具有重要价值。

　　

痴呆已成为21世纪最严峻的公共卫生挑战之一，全球每3秒就新增1例患者。在众多痴呆类型中，阿尔茨海默病(AD)和血管性痴呆(VaD)占据主导地位，但两者在病理机制、临床表现和干预策略上存在显著差异。更令人担忧的是，现有研究大多集中在欧美人群，对中东和北非地区，特别是埃及这样的发展中国家关注不足。与此同时，环境因素在神经退行性疾病中的作用日益凸显，"神经暴露组"概念应运而生，强调环境暴露与脑健康的复杂互动关系。

针对这一研究空白，来自埃及多所研究机构组成的团队在《npj Dementia》发表了开创性研究。研究人员收集了埃及6个医疗中心的137例痴呆患者（61例AD，76例VaD/血管性轻度认知障碍）和100例健康对照的血清样本，采用非靶向液相色谱-质谱联用技术(LC-MS/MS)进行代谢组学分析，结合主成分分析(PCA)和广义回归模型等统计方法，系统探索了埃及人群痴呆的代谢特征及其与环境因素的关联。

在方法学方面，研究团队建立了严格的实验流程：通过埃及痴呆网络(EDN)注册表招募受试者，临床诊断依据DSM-5和ICD-10标准；采用冰乙腈单相液萃取法处理血清样本；使用SCIEX Triple Quad 5500+MS/MS系统进行正负离子模式检测；通过MS-DIAL 4.92软件进行峰识别和数据处理；采用MetaboAnalyst 6.0进行代谢通路富集分析。

Cohort structure
研究队列包含61例AD患者（平均年龄68.33±9.83岁）、76例VaD患者（68.17±10.7岁）和100例健康对照（62.04±9.62岁），性别分布均衡。PCA分析显示三组代谢谱存在明显分离，为后续差异代谢物鉴定奠定了基础。

Metabolomic data analysis in Alzheimer's disease
与对照组相比，AD组鉴定出59个显著改变的代谢物，其中26个达到高度显著性(FDR<0.001)。DL-2-羟基戊酸(4.5倍)、L-正缬氨酸(4倍)和生物素(3.6倍)增幅最大。环境污染物中，除草剂扑草净(Prometryn)和二甲吩草胺(Dimethenamide ESA)分别增加4.8和3.8倍。通路分析显示AD患者存在支链氨基酸(BCAAs)生物合成、丁酸代谢等通路异常。

Metabolomic data analysis in vascular dementia
VaD组发现69个显著改变的代谢物，33个达高度显著性。DL-2-羟基戊酸(5.4倍)、L-高肌肽(3.7倍)和L-正缬氨酸(3.4倍)变化最显著。环境污染物中，扑草净和丙硫菌唑-desthio(Prothioconazole-desthio)分别增加5和4.5倍。通路分析揭示嘌呤代谢、维生素B₆代谢等特异性改变。

Comparative metabolomic analysis between vascular dementia and Alzheimer's disease
直接比较发现9个显著差异代谢物。5'-甲基硫代腺苷(5'-Methylthioadenosine)和环磷酸鸟苷(cCMP)在VaD中显著升高，而4-羟基苯甲酸和生物素在AD中更高。这些差异代谢物可能成为区分两种痴呆亚型的潜在标志物。

Pathway-enrichment analysis
TCA循环在AD和VaD中均显著改变，反映能量代谢紊乱是神经退行性疾病的共同特征。AD特异性影响氨基酸代谢，而VaD独特关联嘌呤代谢和丙氨酸-天冬氨酸-谷氨酸代谢，提示两者存在不同的病理机制。

在讨论部分，作者强调了几个关键发现：首次在痴呆患者中报道DL-2-羟基戊酸的显著升高；发现血清肉碱(L-carnitine)在AD和VaD中均增加约2倍，提示线粒体功能紊乱；环境污染物与代谢紊乱存在潜在关联，特别是农药可能通过干扰脂质代谢和氧化磷酸化促进神经退行性变。研究还揭示了埃及人群特有的代谢特征，如芳香族氨基酸变化模式与欧美研究存在差异。

这项研究的重要意义在于：首次系统描绘了埃及人群AD和VaD的代谢特征图谱，填补了中东地区痴呆研究的空白；建立了环境暴露与代谢紊乱的关联框架，为"神经暴露组"理论提供了实证支持；鉴定的差异代谢物和通路为开发区域特异性诊断标志物和干预靶点奠定了基础。研究也存在一定局限，如未采集空腹样本、缺乏详细环境暴露数据等，这些将在团队后续的纵向研究中进一步完善。