肠道菌群通过特定免疫细胞介导影响增生性瘢痕风险的因果机制：一项两阶段双样本孟德尔随机化研究

本研究通过两阶段双样本孟德尔随机化分析，首次揭示肠道菌群（GM）与免疫细胞互作影响增生性瘢痕（HS）形成的因果路径。研究发现Subdoligranulum等5个菌属通过BAFF-R+ B细胞等免疫表型介导7.6%-10.1%的HS风险，为靶向干预病理性瘢痕提供了新思路。

　　

皮肤创伤后的增生性瘢痕（Hypertrophic scar, HS）是临床常见的纤维化疾病，其特征性表现为胶原过度沉积和微循环异常。尽管已知转化生长因子-β（TGF-β）等细胞因子参与其中，但约70%的HS发生机制仍不明确。近年"肠-皮肤轴"理论提出肠道菌群（Gut microbiota, GM）可能通过免疫调节影响远端器官病变，然而GM与HS是否存在因果关联尚缺乏基因组证据。

宁波市第二医院烧伤科联合德国波恩大学病理研究所的Jiaqi Lou、Ziyi Xiang等研究者，在《Scientific Reports》发表了开创性研究。团队利用欧洲人群基因组数据库（MiBioGen联盟18,340人、FinnGen联盟424,907人），采用两阶段双样本孟德尔随机化（Two-sample Mendelian randomization, MR）方法，首次解析GM-免疫-HS的因果链条。研究创新性地引入731种免疫细胞表型作为中介变量，通过逆方差加权（IVW）等5种MR算法控制混杂因素，并计算中介效应比例。

关键技术方法包括：1）从GWAS目录获取196个GM分类单元和731个免疫细胞特征的遗传工具变量（IVs），筛选阈值P<1×10^-5；2）采用两阶段MR分析框架，先验证GM-HS直接关联，再评估免疫细胞的中介作用；3）通过Cochran's Q检验、MR-Egger截距和留一法进行敏感性分析；4）应用Benjamini-Hochberg法校正多重假设检验。

主要结果

GM与HS的因果关联
IVW方法显示：Adlercreutzia（OR=1.392）、Fusicatenibacter（OR=1.415）和Subdoligranulum（OR=1.574）显著增加HS风险；而Clostridiaceae1科（OR=0.611）和Coprococcus 1属（OR=0.687）具有保护作用。反向MR未发现HS对GM的显著影响，支持因果方向性。

免疫细胞的中介作用

研究发现：1）Subdoligranulum通过B细胞表面BAFF-R（β=0.034, P=0.004）介导7.6%的HS风险；2）Coprococcus 1通过下调IgD⁺CD38⁺ B细胞的CD24表达（β=-0.015）抵消6.7%风险；3）Adlercreutzia促使CD8⁺ T细胞比例升高（β=0.075）贡献10.1%效应量。

免疫细胞的独立效应

校正FDR后，14种免疫特征显示保护性关联（如HLA DR⁺⁺单核细胞，OR=0.903），9种呈风险关联（如记忆B细胞计数，OR=1.056）。值得注意的是，Treg细胞相关标志物（CD39⁺CD4⁺）与HS风险负相关，而效应记忆T细胞（CD45RA^-CD8^dim）呈正相关。

讨论与意义
该研究突破性地构建了"GM-免疫-HS"的因果网络：1）发现Subdoligranulum等促纤维化菌属通过激活B细胞BAFF-R通路加剧HS，这与该菌属在皮肤炎症中的报道一致；2）揭示Coprococcus 1通过抑制B细胞CD24（一种免疫检查点分子）减轻纤维化，为益生菌干预提供新靶点；3）证实CD8⁺/CD4⁺ T细胞平衡在瘢痕形成中的双向调节作用，解释了既往关于T细胞亚群争议性结论。

尽管FDR校正后部分结果未达显著性，但研究仍具重要价值：首次将MR分析扩展至瘢痕研究领域，为理解肠-皮肤轴提供了分子机制；提出的BAFF-R等靶点可直接转化应用于抗纤维化药物开发。作者建议后续研究应扩大样本量，并开展GM移植（FMT）实验验证因果性，最终实现通过膳食调节GM预防病理性瘢痕的临床目标。