肠道菌群-胆汁酸互作通过Hsp90α介导的铁死亡加剧草酸钙肾病的机制研究

四川大学华西医院团队揭示了肠道菌群失调通过上调次级胆汁酸DCA水平，激活Hsp90α/Nrf2/HO-1通路诱导肾小管上皮细胞铁死亡（ferroptosis），促进草酸钙（CaOx）晶体黏附与肾脏损伤。该研究首次阐明F. prausnitzii菌调控胆汁酸代谢缓解肾结石的新机制，为CaOx肾病提供了以Hsp90α为靶点的治疗策略。

　　

研究背景
肾结石是全球高发的泌尿系统疾病，其中草酸钙（CaOx）结石占比高达80%，10年内复发率超过50%。尽管已知肠道菌群失调与结石形成相关，但微生物代谢产物如何调控肾脏晶体沉积的机制仍是未解之谜。胆汁酸（BAs）作为菌群-宿主互作的关键媒介，其代谢异常是否参与CaOx肾病尚不清楚。现有研究多聚焦于产草酸降解菌的作用，忽视了菌群生态系统的整体功能，特别是次级胆汁酸如脱氧胆酸（DCA）的潜在影响。

研究概况
四川大学华西医院泌尿外科研究所刘林虎、马玉成、简钟宇等团队在《Cell Reports》发表研究，通过临床队列、动物模型和细胞实验，首次揭示肠道共生菌Faecalibacterium prausnitzii（F. prausnitzii）减少导致DCA蓄积，通过Hsp90α介导的铁死亡途径加剧CaOx晶体沉积。研究整合了16S rRNA测序、靶向胆汁酸代谢组学、条件性基因敲除小鼠模型和蛋白质互作分析等技术，结合20例CaOx结石患者与健康对照的临床数据，阐明了从菌群失调到肾脏损伤的完整分子机制。

关键技术方法

1. 临床队列分析：采集患者粪便和血清进行16S rRNA测序与胆汁酸靶向代谢组学检测
2. 动物干预实验：构建高草酸饮食小鼠模型，采用抗生素清除菌群后移植F. prausnitzii
3. 分子机制研究：通过RNA-seq筛选差异基因，结合Co-IP验证HSP90α与GPX4互作
4. 基因编辑技术：构建肾小管特异性Hsp90aa1敲除（Hsp90aa1-cKO）小鼠

研究结果

肠道菌群-胆汁酸代谢紊乱与CaOx结石负荷相关
CaOx结石患者粪便和血清中DCA水平显著升高，且与尿草酸排泄量和结石负荷呈正相关（图1F-H）。孟德尔随机化分析显示血清DCA每增加1单位，结石风险提升1.18倍（图1I）。

F. prausnitzii通过抑制次级胆汁酸生成缓解晶体沉积
结石患者肠道中F. prausnitzii丰度降低（图2A-C），其移植使小鼠肠道BaiF/BaiH基因（编码7α-脱羟酶）表达下降，减少DCA生成（图2K），同时降低肾脏CaOx晶体沉积（图2G）。

DCA通过HSP90α上调促进晶体黏附并触发铁死亡
DCA处理显著增加肾小管HSP90α膜定位（图3N-Q），增强CaOx晶体与HK-2细胞黏附（图5G-I）。机制上，DCA通过HSP90α与GPX4结合（图6D-E），促进GPX4泛素化降解（图6H），导致谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）失活，引发脂质过氧化和铁离子蓄积（图5D）。

HSP90α-Nrf2-HO-1轴驱动铁死亡
DCA激活HSP90α依赖的Nrf2核转位（图5E），持续上调血红素加氧酶1（HO-1）（图S5D），促进线粒体膜破裂（图4K）和Drp1线粒体聚集（图5B）。抑制剂AUY-922或Hsp90aa1敲除可逆转上述表型（图7B-H）。

结论与意义
该研究建立了"肠道菌群-F. prausnitzii减少→DCA蓄积→HSP90α介导晶体黏附/铁死亡→肾脏损伤"的完整病理链条。创新性发现包括：1）首次揭示F. prausnitzii通过抑制7α-脱羟菌降低DCA生成；2）阐明HSP90α双重作用机制（晶体受体+铁死亡调控因子）；3）证实靶向HSP90α可同时缓解晶体沉积和肾小管损伤。研究为CaOx肾病提供了微生物-代谢物-表观遗传调控的新范式，HSP90α抑制剂或F. prausnitzii移植可能成为潜在干预策略。