咖啡因摄入与骨质疏松风险的负向关联：基于横断面研究与孟德尔随机化的双重证据

本研究通过整合NHANES横断面数据与孟德尔随机化（MR）分析，首次系统探讨了咖啡因摄入与骨质疏松（OP）的关联。研究人员发现每日摄入>168 mg咖啡因的群体较<61 mg群体OP风险降低60%（OR=0.401），并通过L型剂量效应曲线（Pnon-linear=0.013）及MR分析（IVW法OR=0.982）证实其因果关联。该研究为饮食干预骨健康提供了高质量循证依据，发表于《Scientific Reports》。

　　

骨质疏松（Osteoporosis, OP）作为全球老龄化社会的重要健康挑战，每年仅美国因骨质疏松性骨折的医疗支出就超过170亿美元。尽管已知钙、维生素D等营养素对骨骼健康至关重要，但关于咖啡——这种全球年消耗量超500亿杯的饮品中主要活性成分咖啡因的作用，学术界长期存在争议。既往研究呈现矛盾结论：既有报道称咖啡因通过促进破骨细胞生成降低骨密度（BMD），也有实验证明其通过AKT/NF-κB/MAPK通路促进成骨。这种分歧可能源于观察性研究难以规避的混杂因素，亟需更严谨的研究设计来揭示真相。

针对这一科学争议，广州中医药大学附属第三医院的研究团队创新性地将美国国家健康与营养调查（NHANES）数据库的横断面分析与孟德尔随机化（MR）技术相结合，系统评估了咖啡因摄入与OP的关联。研究纳入2017-2020年NHANES中2,863名参与者（157例OP患者），发现OP组咖啡因摄入量显著更低。多因素校正后，最高三分位咖啡因摄入量（>166.5 mg/天）群体比最低三分位（<60 mg/天）OP风险降低60%（OR=0.401）。限制性立方样条（RCS）分析揭示出显著的L型剂量效应关系（P_overall=0.003），当摄入量>107.3 mg/天时保护效应显著。亚组分析显示种族、吸烟状态、血磷水平和年龄是主要效应修饰因素。为验证因果关系，研究进一步采用GWAS数据库的34个咖啡摄入相关SNPs作为工具变量，通过逆方差加权（IVW）法证实咖啡摄入与OP存在负向因果关联（OR=0.982）。该成果为饮食-骨骼健康的精准干预提供了新视角。

研究关键技术方法包括：1）NHANES多阶段分层抽样数据的加权逻辑回归与RCS分析；2）基于UK Biobank和FinnGen的GWAS数据筛选SNPs（P<5×10^-8，F>10）；3）以IVW为主、MR-Egger等4种方法为辅的MR分析；4）MR-PRESSO检测水平多效性。

主要研究结果
基线特征：OP组呈现显著更低的尿酸（4.86 vs 5.58 mg/dL）、总蛋白（7.01 vs 7.12 mg/dL）及咖啡因摄入量（P=0.015），而总钙水平更高（9.39 vs 9.31 mg/dL）。

剂量效应关系：

显示L型曲线拐点位于107.3 mg/天，超过该阈值后OP风险持续下降。

亚组异质性：

显示墨西哥裔美国人（P_interaction=0.014）和血磷>3.8 g/dL群体保护效应更强。

MR验证：排除异常SNP（rs4410790）后，IVW法证实咖啡摄入每增加1单位，OP风险降低1.8%（P<0.001），且无水平多效性（P_Egger=0.37）。

这项研究通过多维度证据链阐明：适度咖啡因摄入（>107.3 mg/天）可能通过调节骨代谢平衡对OP产生保护作用，尤其对老年、非西班牙裔白人等高风险人群效果显著。其创新价值在于：首次将横断面研究与MR相结合破解咖啡因-OP争议，为营养流行病学研究范式提供了新思路；发现血磷水平可能调节咖啡因效应，提示未来需探索磷-咖啡因协同作用机制；采用严格SNP筛选（F>10）确保MR结果可靠性。尽管存在24小时膳食回忆法的固有局限，但该研究为制定基于咖啡因的骨骼健康干预策略奠定了重要基础，未来需开展种族特异性队列研究验证结论普适性。